Хронический панкреатит ошибочный диагноз - Исправление ошибок и поиск оптимальных решений проблем

Ю.В.КУЧЕРЯВЫЙ1, к.м.н., доцент, Р.Т.ДЖАВАТХАНОВА2, ассистент, А.В.СМИРНОВ3, Н.Н.УСТИНОВА4

1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России

2 ГОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный 3 ФГЛПУ «Поликлиника №2 Минэкономразвития России», Москва 4 НУЗ «Центральная поликлиника ОАО “РЖД”», Москва

НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ОШИБКИ

ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ

Статья посвящена анализу наиболее частых ошибок в ведении больных хроническим панкреатитом и поиску путей решения. Рассмотрены наиболее распространенные мифы и погрешности тактики, включая вопросы диагностики и лечения. Предложенные пути решения выделенных проблем согласуются с национальными и международными рекомендациями.

Ключевые слова: хронический панкреатит, консервативное лечение, ведение

Хронический панкреатит (ХП) традиционно преподносит клиницистам много неожиданностей. До сих пор врачами совершается немало тактических и стратегических ошибок на разных этапах работы с больным ХП.

Нередко в клинической практике можно встретить отсутствие представлений о том, что диагностика ХП должна базироваться на 3 основных составляющих:

■ собственно установление диагноза ХП, выявление осложнений и исходов заболевания;

■ установление этиологии заболевания, при недостаточной информативности

— определение сроков динамических обследований, в отсутствие установленного этиологического фактора диагноз в текущий период времени необходимо трактовать как идиопатический панкреатит, лечение при этом проводится патогенетическое и симптоматическое;

■ выявление и лечение сопутствующей патологии органов пищеварения (часто) и других органов и систем (относительно редко), имитирующей и/или усугубляющей течение ХП (язвенная болезнь, билиарная патология, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), стеноз чревного ствола и др.).

Только учет всех трех составляющих позволяет избежать глобальных тактических ошибок в ведении больных, ценою которых может быть и жизнь пациента.

Частой ошибкой является недоучет того факта, что «типичные» клинические признаки ХП без морфологической

верификации не являются надежным диагностическим критерием. Во-первых, так называемых типичных клинических признаков (строго патогномоничных симптомов) ХП попросту нет. Это обусловлено многообразием этиологических форм ХП и осложнений, имеющих разную патофизиологию, а также изменением клинических проявлений с течением времени (так называемый панкреатический тип боли меняется на кишечный, прогрессируют явления мальабсорбции). Во-вторых, ряд симптомов, в частности так называемые опоясывающие боли, никакого прямого отношения к ХП не имеют, т.к. они обусловлены вторичным нарушением моторики ободочной кишки. В-третьих, не так часто встречается

ХП в отсутствие другой гастроинтестинальной патологии (язвенной болезни, органической и/или функциональной патологии билиарного тракта, кишечника), существенно видоизменяющей жалобы пациентов. Поэтому клиническая диагностика панкреатитов очень сложна, что порождает другую ошибку

— «нет специфики, нет необходимости в подробном общении с больным и в физи-кальном его обследовании». А это не так, поскольку в руках специалиста оценка жалоб и анамнеза больного и по сей день сохраняет свою актуальность в качестве первичной скрининговой оценки.

Как известно, данные дополнительных методов исследования характеризуются большей диагностической ценностью для выявления ХП, однако и здесь часто допускаются ошибки:

1. При помощи методик визуализации обнаруживают неравномерность контуров ПЖ, повышение эхогенности

■ Успех лечения больных ХП напрямую зависит от своевременной диагностики собственно ХП, его осложнений и исходов, выявления этиологической формы заболевания, определения триггерных факторов, определения тяжести течения и прогноза. При соблюдении больными комплаентности практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

паренхимы (за исключением аутоиммунного ХП), изменение размеров ПЖ, кисты, кальцификацию паренхимы и конкременты в протоковой системе, дилатацию и стриктуры панкреатических протоков. Комбинация ультразвукового исследования (УЗИ) и мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) вполне достаточна для выявления этих признаков ХП. Прочие методы визуализации (магнитнорезонансная и эндоскопическая ретроградная холангио-панкреатография) чаще используются для уточнения диагноза и/или установления этиологии заболевания. «Диффузные изменения» в ПЖ при проведении УЗИ не являются веским аргументом для установления диагноза ХП. В то же время минимальные признаки ХП по данным методик визуализации в сочетании с условно типичной клинической картиной для ранней стадии ХП и наличием типичных для ХП лабораторных данных позволяют предполагать так называемый панкреатит минимальных изменений (minimal changepancreatitis), что требует динамического наблюдения за больным для окончательной верификации диагноза.

■ Лечение ХП прежде всего заключается в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования болевого синдрома, коррекции экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.

2. Исследование содержания (активности) панкреатических ферментов в сыворотке крови и моче (амилазы, липазы и др.) имеет вспомогательный характер, поскольку данные тесты обладают низкой чувствительностью и специфичностью (относительно большей диагностической ценностью обладает метод определения эластазы), особенно на поздних стадиях ХП, когда значительно снижен объем функционирующей паренхимы ПЖ и процессы фиброзирования и атрофии преобладают над цитолизом панкреацитов. Диагностическая точность методики существенно повышается, если уровень повышения панкреатических ферментов превышает 3—5 норм (из расчета верхнего референта) или при сочетанном повышении двух ферментов (например, панкреатической изоамилазы и липазы). Поэтому ошибочным является мнение, что отсутствие панкреатической гиперферментемии исключает атаку панкреатита, а даже умеренное повышение, например, амилазы мочи есть признак обострения заболевания. Даже тяжелейшие панкрео-некрозы могут протекать без высокой панкреатической гиперферментемии, а для умеренного повышения амилазы мочи есть десятки причин, включая патологию слюнных желез, кишечника, почек.

3. Определение фекальной эластазы-1 иммунофермент-ным методом (эластазный тест) является стандартным мето-

дом исследования функции ПЖ, поскольку эластаза-1 абсолютно специфична для ПЖ и почти не разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов. Исследование эластазы кала характеризуется, пожалуй, наилучшим соотношением «цена — диагностическая точность» при отсутствии инвазивности. Доступность метода в России как для научного, так и для широкого рутинного использования привела к формированию ряда ошибочных мнений. Нередко сталкиваешься с заблуждением, что данный тест целесообразно использовать в динамике якобы для определения эффективности того или иного вида фармакологического воздействия на ПЖ, например: «если концентрация эластазы в кале снижается, то это свидетельствует об ингибировании панкреатической секреции». Или, напротив, отсутствие какой-либо динамики трактуется как «недостаточная эффективность проводимой терапии». На самом деле эласта-за кала, и только в том случае, если тест собран правильно, четко коррелирует с выраженностью структурных изменений ПЖ, достоверно отражая степень экзокринной панкреатической недостаточности. Определять уровень эластазы в динамике практически не имеет смысла, т.к. количество оставшихся, функционально готовых клеток ПЖ к секреции не может увеличиться; с другой стороны, может показаться, что динамическое определение может определить динамику прогрессии панкреатической недостаточности. Да, возможно, это так, однако ни в одной известной нам работе с достаточным уровнем доказательности это до сих пор показано не было. С другой стороны, это ровным счетом ничего не меняет. Больному показана пожизненная заместительная ферментная терапия современными препаратами панкреатина, а уровень эластазы дает только ориентировочные представления о том, в какой минимально эффективной дозе может «работать» препарат (как было отмечено в наших работах, при уровне эластазы менее 100 мкг/г требуется назначение галенического панкреатина с содержанием не менее 150 000 ЕД липазы в сутки) [1].

4. Многие врачи не знают, что существует возможность проведения прижизненной биопсии ПЖ, которая выполняется только под контролем методик визуализации (трансабдоминального и эндоскопического УЗИ, компьютерной томографии), а также при расхождении клинико-лабораторных данных и данных лучевых методов исследования. Биопсия ПЖ проводится в обязательном порядке при подозрении на АИП или опухоль ПЖ.

Знание основных подходов к верификации диагноза позволяет избежать серьезных тактических ошибок и значимых нежелательных явлений. Успех лечения больных ХП напрямую зависит от своевременной диагностики собственно ХП, его осложнений и исходов, выявления этиологической формы заболевания, определения триггерных факторов, определения тяжести течения и прогноза. При соблюдении больными комплаентности практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.

Лечение ХП прежде всего заключается в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования

°CL

Креон’-

эффективная терапия нарушений пищеварения1 „

Креон® — ферментный препарат № 1 в мире по числу назначений при ВСНПЖ2 Креон® — более 80% активности ферментов реализуется в течение 15 минут3 Минимикросферы — технология защищенная патентом3 4

1. Safdi М. et al. Pancreas 2006; 33:156-162.

2. IMS Health, September 2010.

3. Lohr JM. etal. Eur J Gastroenterol and Mepatol 2009; 21:1024-1031.

4. Creon” (pancreatin), Master SmPC, March 16th, 2010.

Креон® (Kreon®)

Регистрационный номер: ЛСР — 000832/08

Международное непатентованное название или группировочное название: панкреатин. Лекарственная форма: капсулы кишечнорастворимые. Фармакологические свойства:

ферментный препарат, улучшающий процессы пищеварения. Панкреатические ферменты, входящие в состав препарата, облегчают переваривание белков, жиров, углеводов, что приводит к их полной абсорбции в тонкой кишке. Показания к применению: заместительная терапия недостаточности экзокрин ной функции поджелудочной железы при следующих состояниях: муковисцидозе; хроническом панкреатите; панкреатэктомии; раке поджелудочной железы; протоковой обструкции вследствие новообразования (например, обструкция протоков поджелудочной железы или общего желчного протока); синдроме Швахмана-Даймонда; старческом возрасте. Для симптоматической терапии нарушений процессов пищеварения в следующих случаях: состояния после холецистэктомии; частичная резекция желудка (Бильрот I/II); тотальная гастрэктомия; дуодено- и гастростаз; билиарная обструкция; холестатический гепатит; цирроз печени, патология терминального отдела тонкой кишки; избыточный бактериальный рост в тонкой кишке.

Противопоказания: повышенная чувствительность к панкреатину свиного происхождения или к любому из наполнителей. Беременность и период лактации: препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка. Способ применения и дозы: внутрь. Рекомендуется принимать разовую дозу во время приема пищи, капсулы и минимикросферы следует проглатывать целиком, не разламывая их и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Муковисцидоз: доза зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 липазных единиц/кг на каждый приём пищи для детей младше четырёх лет, и 500 липазных единиц/кг во время приёма пищи для детей старше четырёх лет. Дозировку следует определять в зависимости от выраженности симптомов, результатов контроля за стеатореей и поддержания хорошего состояния питания. У большинства пациентов доза не должна превышать 10000 единиц/кг массы тела в сутки. Дозировка при других состояниях, сопровождающихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы: дозировку следует устанавливать с учетом индивидуальных особенностей пациента, к которым относятся степень недостаточности пищеварения и содержание жира в пище. С основным приемом пищи в среднем требуется от 20000 до 75000 ЕД Евр. Ф. липазы, а во время приема легкой пищи — приблизительно от 5000 до 25000 ЕД Евр. Ф. липазы. Побочные эффекты: общая частота возникновения неблагоприятных реакций, связанных с применением панкреатина, была схожей с таковой при применении плацебо. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто); в отдельных случаях запор, изменения стула, диарея, а также тошнота/рвота. Со стороны кожи, подкожной клетчатки: в отдельных случаях возникновение кожных аллергических реакций или реакций гиперчувствительности. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: сообщений о взаимодействии с другими лекарственными средствами или об иных формах взаимодействия не имеется. См. полную информацию о препарате в инструкции по применению. Информация для медицинских работников, не для пациентов.

ООО «Эбботт Лэбораториз»

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16а, стр. 1,6 этаж Тел. +7 (495) 258 42 80; факс: +7 (495) 258 42 81

www.duphalac.ru www.gastrosite.ru www.abbott-products.ru

Abbott

A Promise for Life

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ, 0 ВО ПРОТИВОПОКАЗАНИЯХ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИС»

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

болевого синдрома, коррекции экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе. Так, при обструктив-ных панкреатитах, вызванных, например, аденомой большого дуоденального соска и развитием протоковой гипертензии, методикой выбора является хирургическая (эндоскопическая) декомпрессия главного панкреатического протока. Консервативное лечение эффекта не дает и является, по сути, симптоматическим. Наиболее часто выполняется эндоскопическая папиллосфинктеротомия, дренирование (стентирование) главного панкреатического протока

■ Купирование болей является наиболее важной задачей лечения ХП и достигается при исключении употребления алкоголя, прекращении курения, использовании методики лечебного питания, применении фармакотерапии (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, анальгетики и спазмолитики).

и/или холедоха. К хирургическим методам также относят проведение латеральной панкреатоеюностомии у больных с резистентным к фармакотерапии болевым абдоминальным синдромом и наличием дилатации главного панкреатического протока либо проведение дуоденумсохраняющих оперативных вмешательств в объеме резекции головки ПЖ, реже — панкреатодуоденальной резекции. При АИП, напротив, методикой выбора является монотерапия пероральны-ми кортикостероидами (30—40 мг/сут) в сроки не менее 4—6 недель. За этот период времени либо становится столь очевидной положительная динамика, что подтверждает диагноз и правильность тактики, либо мы получаем достаточно информации для принятия другого решения (усиле-

ние терапии азатиоприном, препаратами урсодеоксихоле-вой кислоты, стентирование главного панкреатического протока, холедоха и др.).

Купирование болей является наиболее важной задачей лечения ХП и достигается при исключении употребления алкоголя, прекращении курения, использовании методики лечебного питания, применении фармакотерапии (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, анальгетики и спазмолитики). Эффективность препаратов панкреатина объясняется тем фактом, что трипсин, входящий в состав панкреатина, оказывает ингибирующее действие на панкреатическую секрецию путем инактивации холецистокинин-рилизинг фактора с последующим снижением экспрессии холецистокинина. Для блокады панкреатической секреции содержание трипсина в просвете ДПК должно составлять 150—300 мг в течение часа. Содержание липазы, играющей не менее важную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза нейтрального жира должно быть не менее 20 000 ЕД.

Очередная ошибка в контексте проблемы купирования панкреатической боли у больных ХП препаратами панкреатина заключается будто бы в преимуществе таблетирован-ных препаратов над современными микротаблетками и минимикросферами. Действительно, в конце 70-х гг. прошлого века был описан механизм обратной связи блокирования панкреатической секреции панкреатином у человека [2], а спустя десятилетие несколько независимых групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ [3, 4]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями холецистокинина в плазме крови и, следовательно, появлению или усугублению болевого абдоминального синдрома. Таким образом, открытие механизма отрицательной обратной связи позволило G.Isakson и 1.Ш8е еще в нача-

Таблица. Возможные причины неэффективности заместительной терапии и пути решения

Причины Характеристика Пути решения

Неадекватное назначение препарата Назначение низкой дозы. Неадекватный выбор препарата, который из-за больших размеров таблетки/ гранул поступает в ДПК не одновременно с пищей Правильный выбор препарата и стартовой дозы 20—40 000 ЕД в основные приемы пищи

Несоблюдение больным схемы приема препаратов Снижение кратности приема. Прием в неправильное время: до или после еды Прием во время каждого приема пищи. Оценка комплаентности

Стеаторея внепанкреатического происхождения Целиакия, лямбиоз, СИБР могут имитировать или усугублять имеющуюся экзокринную панкреатическую недостаточность, например у больных ХП Аглютеновая диета и др. Тинидазолы. Рифаксимин

Нарушение (усиление) моторики кишечника Инкреторная недостаточность ПЖ с нарушением иннервации кишечника, состояние после ваготомии, СИБР Мебеверин, пинаверия бромид, лоперамид, тримебутин и др.

Ацидификация ДПК Наблюдается при гастриноме, выраженном снижении объемного секрета желчи и панкреатических бикарбонатов Ингибиторы протонной помпы

■ Лечение экзокринной панкреатической недостаточности ПЖ включает не только заместительную ферментную терапию в высоких дозах (100 000 ЕД липазы в сутки и более), но и специфическую нутритивную коррекцию, антиоксидантные витаминноминеральные комплексы с высоким содержанием жирорастворимых витаминов, т.к. даже большими дозами ферментов не всегда удается компенсировать трофологическую недостаточность у больных ХП в течение многих месяцев лечения.

ле 80-х гг. обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [5].

Вышеуказанные работы явились основанием для ошибочного мнения, что для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина. При этом авторы мифической идеи, не задумываясь, а скорее всего, просто не зная, экстраполируют полученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данные об эффективности безоболочечного панкреатина на «современные» для России энтеросолюбильные таблетки панкреатина. В первую очередь следует отметить, что неэнтеросолю-бильные таблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтому недоступны, а какой-либо доказательной базы по кишечнорастворимым таблеткам нет в принципе.

Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, то становится понятно — крупные таблетки (больше 2 мм в диаметре) через пилорический канал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в ДПК. Энтеросолюбиль-ная оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, еще больше задерживает нахождение таблеток в желудке, поскольку их фрагментирование возможно только при рН выше 5, а чаще 6. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи вообще не приходится. Задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют частичной инактивации компонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимо инактивируются при рН ниже 3 и 4 соответственно), достигающей 80%.

Это явилось основанием для разработки технологии производства препарата в направлении уменьшения размеров лекарственной формы (гранулы — микросферы — минимикросферы). В 1993 г. был получен патент на производство панкреатина в виде минимикросфер (четвертое поколение ферментных препаратов). Эти препараты активно применяются врачами общей практики под названиями

Креон® 10 000, Креон® 25 000 и Креон® 40 000 (в зависимости от активности липазы).

Наибольшее количество ошибок и неудач касается вопросов лечения внешнесекреторной недостаточности. Наиболее частая ошибка заключается в мнении о достаточном назначении любого препарата панкреатина в дозах 6 000—10 000 ЕД липазы на прием пищи. При этом лечение экзокринной панкреатической недостаточности ПЖ включает не только заместительную ферментную терапию в высоких дозах (100 000 ЕД липазы в сутки и более), но и специфическую нутритивную коррекцию, антиоксидант-ные витаминно-минеральные комплексы с высоким содержанием жирорастворимых витаминов, т.к. даже большими дозами ферментов не всегда удается компенсировать тро-фологическую недостаточность у больных ХП в течение многих месяцев лечения.

Среди причин недостаточной эффективности заместительной ферментной терапии может быть и несоблюдение больными рекомендованной схемы приема препаратов. Самая частая ошибка кроется в снижении кратности приема (например, 2 раза в день), нередко больные забывают принять препарат во время еды. Вторая по частоте ошибка за счет низкой комплаентности — больной сам меняет препарат, не ориентируясь на его свойства и дозу липазы. Наиболее частая причина подобного решения — относительно высокая стоимость за упаковку одного препарата относительно другого. Нередко это происходит без консультации с врачом и может иметь нежелательные последствия — отсутствие контроля экзо-кринной панкреатической недостаточности и прогрессирование трофологической недостаточности.

В заключение следует отметить, что только применение более современных препаратов, сочетающих в себе кислото-устойчивость, одновременный с химусом пилородуоде-нальный транзит, быструю активацию, высокое содержание протеаз, является залогом успешного лечения и улучшения качества жизни больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Заместительная ферментная терапия при панкреатической недостаточности // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. — 2005. — №5. — С. 19—28.

2. Ihse I., Lilja P., Lundquist I. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion by intestinal trypsin in man // Digestion — 1977. — Vol.15. — Р.303.

3. Owyang C., Louie D., Tatum D. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol.77. — Р.2042.

4. Slaff J.I., Jacobson D., Tillman C.R. et al. Protease-specific suppression of pancreatic exocrine secretion // Gastroenterology — 1984. — Vol.87. — Р.44.

5. Isakson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. — 1983. — Vol.28. — Р97—102.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Источник

АИП — аутоиммунный панкреатит

ГКС — глюкокортикостероиды

ГППЖ — главный проток поджелудочной железы

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЗФТ — заместительная ферментная терапия

ИРБ — избыточный рост бактерий

КТ — компьютерная томография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ОЖП — общий желчный проток

ПЖ — поджелудочная железа

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ХП — хронический панкреатит

ЭПСТ — эндоскопическая папиллосфинктеротомия

За последние два десятилетия наблюдается интенсивный рост интереса к проблемам заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), особенно к хроническому панкреатиту (ХП), встречающемуся чаще, чем прочая патология органа (рак, муковисцидоз и др.), и характеризующемуся лучшим прогнозом и возможностью проведения адекватной консервативной терапии и/или малоинвазивного хирургического вмешательства. Данная ситуация продиктована в первую очередь широкой распространенностью панкреатита (почти 9% в структуре заболеваемости органов пищеварения и около 0,6% в общей клинической практике; в популяции до 50 случаев на 100 тыс. населения), а также ростом заболеваемости более чем в 2 раза за последние 30 лет. При этом в России отмечен более интенсивный рост заболеваемости панкреатитом. Так, только распространенность ХП у взрослых в России за последние 20 лет увеличилась в 3 раза. Считается, что данная тенденция связана с ухудшением экономической и экологической ситуации в мегаполисах, снижением качества питания и общего уровня жизни, а также с увеличением потребления алкоголя и курения, особенно за счет «бюджетного» сегмента потребляемых продуктов, характеризующихся, как правило, более низким качеством.

ХП болеют преимущественно люди среднего возраста (в среднем в возрасте 35—50 лет), при этом первичная инвалидность больных достигает 15%. Рецидивирующее течение заболевания и развитие осложнений ХП характеризуется значительным снижением качества жизни и социального статуса большинства больных. Летальность после первичного установления диагноза ХП достигает 20% в течение первых 10 лет и превышает 50% через 20 лет от начала болезни, составляя в среднем 11,9%. При этом 15—20% больных ХП умирают от осложнений, связанных с приступами обострения панкреатита, другие — вследствие прогрессирующих трофологических нарушений и инфекционных осложнений.

Актуальность проблемы ХП подкрепляют результаты более десятка когортных и исследований случай—контроль, свидетельствующих о повышенном риске развития рака ПЖ на фоне персистирующего ХП. Следует подчеркнуть, что двадцатилетний анамнез у больных ХП повышает риск развития рака ПЖ в 4—5 раз. Анализ последних статистических данных показал, что одновременно с ростом заболеваемости ХП отмечено увеличение смертности от рака ПЖ в 3 раза, и это также подтверждает данную взаимосвязь.

Немаловажными в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты и пожизненного приема ферментных препаратов и гипогликемических средств.

Существенно увеличивает интерес к проблеме панкреатитов, безусловно, усложняя скрининг и стандартизацию методов лечения, многообразие этиологических форм ХП — от генетически обусловленных до инфекционных и аутоиммунных. Действительно, ХП — это большая группа хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией панкреоцитов и замещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе с образованием кист, конкрементов, и различной степенью нарушения экзо- и эндокринной функций. Следует отметить, что морфологические изменения, развивающиеся в ПЖ при ХП, однотипны независимо от этиологии заболевания и сохраняются после прекращения воздействия этиологического фактора; исключение составляет только аутоиммунный панкреатит (АИП), при котором имеются специфичные гистологические признаки, не исключена возможность не только обратного развития воспалительной инфильтрации, но и восстановления функциональной недостаточности ПЖ.

Интерес к ХП закономерно отражается в большом количестве исследований, результаты которых не всегда попадают на стол к практикующему врачу. При этом в России более доступны публикации обзорного плана, содержащие различные рекомендации. К сожалению, не всеми авторами корректно преподносится обзорный материал, по-разному интерпретируются результаты зарубежных исследований, а иногда наблюдается и просто неточный перевод источника. Все это в сочетании со слабой теоретической базой у ряда практикующих врачей порождают широкий спектр тактических ошибок в ведении больных ХП. Стоит отметить, что наибольшее количество ошибок касается вопросов фармакотерапии, а это резко обостряет важность проблемы ввиду отсутствия широкого спектра новых лекарственных средств для лечения ХП.

Разбирая подробно суть вопроса, следует отметить, что причиной наиболее частых ошибок ведения больных, находящих свое отражение и в оформлении первичной медицинской документации больных ХП, является банальное отсутствие классифицирования этого заболевания. Ситуация такова, что широко известные отечественные классификации, применяемые более 20 лет, уже не отражают реалии современного интенсивного развития панкреатологии. При этом обоснованные на высоком уровне с позиций доказательной медицины зарубежные классификационные системы не адаптированы для российской действительности, официально не рекомендованы на национальном уровне для практического здравоохранения, и в результате для большинства практикующих врачей недоступны. Речь в первую очередь идет о многофакторной классификационной системе M-ANNHEIM^[*] (2007), которая диктует необходимость в первую очередь установить этиологию заболевания, стадию процесса, степень выраженности функциональных нарушений и определить прогноз.

Среди авторитетных этиологических классификаций, учитывающих все многообразие причин возникновения ХП, необходимо отметить не только указанную многофакторную классификацию M-ANNHEIM (2007), но и ранее предложенную систему TIGAR-O^[**] (селективно-этиологическая классификация, 2001 г.). В обоих классификационных подходах как первоочередные выделены ранее известные факторы риска — алкоголь, и относительно недавно доказанные токсические факторы развития ХП — компоненты табачного дыма, т.е. курение. Кроме того, выделяется группа наследственных панкреатитов, дифференцированных по типу наследования — аутосомно-доминантный тип с мутацией в гене катионического трипсиногена (ген PRSS1; мутации R122H и N29I), аутосомно-рецессивный тип в генах панкреатического секреторного ингибитора трипсина (ген SPINK-1; мутации N34S, R67C и др.), а также трансмембранного регулятора кистозного фиброза (ген CFTR, включающий более 3000 мутаций, по крайней мере, 5 из которых при гетерозиготном носительстве способны привести к развитию ХП). Важно подчеркнуть, что клинической особенностью наследственных панкреатитов является раннее начало клинических проявлений, быстрое прогрессирование с развитием экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ, высокий риск развития рака ПЖ.

Новым и принципиально важным для современного классификационного подхода является выделение АИП, часто ассоциирующегося с рядом иммунозависимых заболеваний (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена, идиопатический ретроперитонеальный фиброз и др.) или являющегося самостоятельной формой с селективным поражением ткани ПЖ и, что немаловажно, терминального отдела общего желчного протока (ОЖП). АИП — наиболее отличительная форма среди всех панкреатитов ввиду не только патоморфологических особенностей (выраженная лимфоплазмоцитарная клеточная инфильтрация, быстро прогрессирующий фиброз вокруг протоков ПЖ с иррегулярным их сужением), но и возможностью полного излечения с вероятным обратным развитием склеротических процессов (при своевременном адекватном лечении).

В целом в последние годы принято считать, что аутоиммунный ХП — это системное заболевание соединительной ткани, поражающее не только ПЖ, но и другие органы — билиарный тракт, кишечник, слюнные железы, легкие, почки, лимфатические узлы, а также забрюшинное пространство [2]. При этом поражение ПЖ является облигатным, в то время как вовлечение других органов может отсутствовать. Иными словами, или возможно поражение только ПЖ, или АИП может протекать с внепанкреатическими изменениями (повреждениями), одним или несколькими.

Большую и гетерогенную группу составляют обструктивные панкреатиты, возникающие вследствие органической патологии большого сосочка двенадцатиперстной кишки (ДПК), ОЖП, ДПК, создающих затруднения оттоку секрета ПЖ. Все это само по себе или в условиях комбинации с наследственной неполноценностью механизмов, препятствующих внутрипротоковой активации ферментов, запускает процесс развития ХП. При этом лечение больных с обструктивными формами патологии, базирующееся на современных, преимущественно малоинвазивных хирургических методиках, дает хороший клинический эффект, а при своевременных диагностике и лечении эти формы характеризуются благоприятным прогнозом.

Таким образом, этиологические классификации, созданные на анализе результатов тысяч исследований и десятков тысяч описанных наблюдений, позволяют врачу приблизиться к этиотропному лечению, определить тактику лечения больного (табл. 1).

Вместе с тем полноценные алгоритмы ведения больных ХП от момента скринингового обследования до назначения поддерживающего лечения пока отсутствуют.

Нередкой ошибкой в клинической практике является недоучет того, что диагностика ХП должна базироваться на 3 основных составляющих:

— собственно постановка диагноза ХП, выявление осложнений и прогноз исходов заболевания;

— установление этиологии заболевания, при недостаточной информативности определение сроков динамических обследований, в отсутствие установленного этиологического фактора диагноз в текущий период времени необходимо трактовать как идиопатический (неясной этиологии) панкреатит; при этом проводится патогенетическое и симптоматическое лечение;

— выявление и лечение сопутствующей патологии органов пищеварения (часто) и других органов и систем (относительно редко), имитирующей и/или усугубляющей течение ХП (язвенная болезнь, патология билиарной системы, избыточный рост бактерий (ИРБ) в тонкой кишке, стеноз чревного ствола и др.).

Только учет всех трех составляющих позволяет избежать глобальных тактических ошибок в ведении больных, ценою которых может быть и его жизнь.

Частая ошибка — недоучет того, что «типичные» клинические признаки панкреатита без морфологической верификации не являются надежным диагностическим критерием ХП. Во-первых, так называемых типичных клинических признаков ХП не существует, т.е. нет строго патогномоничных симптомов. Это обусловлено многообразием этиологических форм ХП и осложнений, имеющих разную патофизиологию, а также изменением клинических проявлений с течением времени («панкреатический» тип боли меняется на «кишечный» или даже исчезает, а прогрессируют явления кишечной диспепсии за счет развития мальабсорбции). Кроме того, в среднем у 15% больных с убедительными морфологическими и клиническими признаками ХП боли отсутствуют. Во-вторых, ряд симптомов, в частности «опоясывающие боли», никакого прямого отношения к ХП не имеют, так как обусловлены вторичным нарушением моторики ободочной кишки. В-третьих, не так часто встречается ХП в отсутствие другой патологии желудочно-кишечного тракта — ЖКТ (язвенной болезни, органической и/или функциональной патологии желудка, билиарного тракта, кишечника), существенно видоизменяющей жалобы пациентов. Поэтому клиническая диагностика панкреатитов очень сложна, что порождает другую ошибку — «нет специфики, нет необходимости в подробном общении с больным и в физическом его обследовании». А это не так, поскольку в руках специалиста оценка жалоб и анамнеза больного и по сей день сохраняют свою актуальность в качестве первичной скрининговой оценки.

Наиболее частыми жалобами являются боли в животе и признаки диспепсии, как правило, обусловленной экзокринной недостаточностью ПЖ (диарейный синдром, метеоризм), нередко сочетающиеся с явлениями трофологической недостаточности. Боли в животе носят весьма разнообразный характер. В первые годы от начала клинического проявления заболевания боли чаще локализуются в верхних отделах живота, больше слева (при билиарном ХП возможен эпицентр болей и в правом подреберье), часто весьма интенсивные, нередко иррадирующие в спину и характеризующиеся усилением после приема пищи (чаще через 30 мин). Клинические синдромы могут сменять друг друга, доминируя в зависимости от стадии заболевания. Так, со временем выраженность боли может стихать, тупые и ноющие боли могут сменяться коликообразными без четкой локализации, усиление их после еды становится более поздним (через 2 ч), исчезает иррадиация. Данная динамика симптомов может служить признаком прогрессирующей атрофии (фиброза) паренхимы ПЖ с развитием ее экзокринной недостаточности.

Не частой, но из года в год регулярно повторяющейся ошибкой является недоучет общего состояния больных. Действительно, для большинства пациентов с ХП характерно удовлетворительное состояние. Однако нередко у больных с тяжелой белково-энергетической недостаточностью (квашиоркор, маразм, смешанная форма), с выраженным болевым абдоминальным синдромом и/или тяжелым течением панкреатогенного сахарного диабета общее состояние может быть среднетяжелым и даже тяжелым.

Как известно, данные дополнительных методов исследования характеризуются большей диагностической ценностью для выявления ХП, однако и здесь часто допускаются следующие ошибки.

1. При помощи методик визуализации обнаруживают неравномерность контуров ПЖ, повышение эхогенности паренхимы (за исключением аутоиммунного ХП), изменение размеров ПЖ, кисты, кальцификацию паренхимы и конкременты в протоковой системе, дилатацию и стриктуры протоков ПЖ. Комбинация УЗИ и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) вполне достаточна для выявления указанных признаков ХП. Прочие методы визуализации (магнитно-резонансная томография; магнитно-резонансная холангиопанкреатография; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) чаще используются для уточнения диагноза и/или установления этиологии заболевания. «Диффузные изменения» в ПЖ при проведении УЗИ не являются веским аргументом для установления диагноза ХП. В то же время минимальные признаки ХП по данным визуализирующих исследований в сочетании с условно типичной клинической картиной для ранней стадии ХП и наличием типичных для ХП лабораторных данных позволяют предполагать так называемый панкреатит минимальных изменений, что обусловливает необходимость динамического наблюдения за больным для окончательной верификации диагноза.

2. Исследование содержания (активности) ферментов ПЖ в сыворотке крови и моче (амилазы, липазы, трипсина, эластазы и др.) носит вспомогательный характер, поскольку данные тесты обладают низкой чувствительностью и специфичностью. Относительно большей диагностической ценностью обладает метод определения эластазы в сыворотке крови, особенно на поздних стадиях ХП, когда значительно снижен объем функционирующей паренхимы ПЖ и процессы фиброза и атрофии преобладают над цитолизом панкреатитов. Диагностическая точность методики существенно возрастает, если уровень подъема ферментов ПЖ превышает верхнюю границу нормы в 3—5 раз или при сочетанном повышении активности двух ферментов (например, изоамилазы и липазы). Поэтому ошибочным является мнение, что отсутствие гиперферментемии ПЖ исключает приступ острого панкреатита, а даже умеренное повышение, например амилазы мочи, — есть признак обострения заболевания. Даже тяжелейшие панкреонекрозы могут протекать без высокой гиперферментемии, а для умеренного повышения активности амилазы мочи существуют десятки причин, включая патологию слюнных желез, кишечника, почек.

3. Генетическое исследование, выявляющее мутации генов катионического трипсиногена PRSS1, панкреатического секреторного ингибитора трипсина SPINK-1 и мутации гена CFTR, позволяет диагностировать наследственный панкреатит. При этом часто высказывается ошибочное мнение о том, что отсутствие генетических изменений исключает наследственную этиологию заболевания. Однако ежегодно появляются все новые работы, описывающие новые генетические изменения у больных ХП.

4. Методы изучения экзокринной функции ПЖ:

— зондовые (стандартный секретинпанкреозиминовый тест и тест Лунда);

— беззондовые методы выявления внешнесекреторной недостаточности ПЖ (NBT-PABA-тест; панкреатолауриловый и йодолиполовый тесты, дыхательные тесты с использованием ¹⁴С-триолеина или ¹³С-триоктаноина и др.);

— тесты на недорасщепленные и не всосавшиеся компоненты пищи в кале (копрограмма, содержание жира в кале);

— оценка содержания ферментов ПЖ (эластазы, липазы, химотрипсина) в кале. Определение фекальной эластазы-1 иммуноферментным методом (эластазный тест) является стандартным методом исследования функции ПЖ, поскольку эластаза-1 абсолютно специфична для ПЖ и почти не разрушается при прохождении через ЖКТ, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов. Исследование эластазы кала характеризуется наилучшим соотношением цены и диагностической точности в отсутствии инвазивности метода. Доступность его в России как для научного, так и для широкого повседневного использования привела с формированию ряда ошибочных мнений. Нередки заблуждения, что данный тест целесообразно использовать в динамике, для определения эффективности того или иного вида фармакологического воздействия на ПЖ, например: «если концентрация эластазы в кале снижается, то это свидетельствует об ингибировании секреции ПЖ». Или, напротив, отсутствие динамики трактуется как «недостаточная эффективность терапии». На самом деле эластаза кала и только в случае, если материал собран правильно, четко коррелирует с выраженностью структурных изменений ПЖ, достоверно отражая степень экзокринной недостаточности ПЖ. Поэтому, для повседневной работы с этим тестом необходимо знать несколько важнейших правил:

— диагностическая точность определения эластазы в кале резко снижается при ускорении пассажа, диарее, полифекалии, приводя к ложноположительным (низким уровнями эластазы) за счет разведения фермента; аналогичная ситуация, только с другим механизмом, может отмечаться при избыточном росте бактерий (ИРБ) в тонкой кишке за счет бактериального гидролиза эластазы. Поэтому уточнять степень экзокринной недостаточности ПЖ (что четко просматривается в известных рекомендациях американской и немецкой гастроэнтерологических ассоциаций) имеет смысл после редукции/минимизации основных проявлений экзокринной недостаточности ПЖ (диареи, стеатореи) на фоне начальной терапии современными полиферментными препаратами (мини-микросферы/микротаблетки);

— ориентирование на конкретные результаты теста значимо только при наличии 3 возможных вариантов:

— эластаза более 200 мкг/г — нет первичной (истинной, за счет снижения выработки самой ПЖ ферментов до уровня 5—10% от физиологической нормы) недостаточности ПЖ;

— эластаза менее 200 мкг/г — первичная экзокринная недостаточность (0—100 мкг/г тяжелая; 101—200 мкг/г средняя или легкая). При уровне эластазы менее 200 мкг/г в отсутствие диареи и ярких клинических признаков синдрома ИРБ в тонкой кишке, т. е. при высоко вероятном наличии первичной экзокринной недостаточности ПЖ, имеется показание к пожизненной, чаще всего для так называемой высокодозовой заместительной ферментной терапии (ЗФТ);

— определять уровень эластазы в динамике практически не имеет смысла, так как количество оставшихся, функционально готовых клеток ПЖ к секреции не может увеличиться; в то же время может показаться, что повторное определение позволяет проследить динамику прогрессирования недостаточности ПЖ. Да, возможно, это так, однако до сих пор ни в одной известной нам работе с достаточным уровнем доказательности это не показано, но это ровным счетом ничего не меняет. Больному показана пожизненная ЗФТ современными препаратами панкреатина, а уровень эластазы дает только ориентировочные представления о том, в какой минимально эффективной дозе может «работать» препарат (как отмечено в наших работах при уровне эластазы менее 100 мкг/г требуется назначение галенического панкреатина с содержанием не менее 150 000 ЕД липазы в сутки [3]).

5. Многие врачи не знают, что существует возможность проведения прижизненной биопсии ПЖ, которая выполняется только под контролем методик визуализации (трансабдоминального и эндоскопического УЗИ, компьютерной томографии — КТ), а также при расхождении клинико-лабораторных данных и результатов лучевых исследований. Биопсия ПЖ проводится в обязательном порядке при подозрении на АИП или опухоль ПЖ.

Знание основных подходов к верификации диагноза позволяет избежать серьезных тактических ошибок и клинически значимых нежелательных явлений. Успех лечения больных ХП напрямую зависит от своевременной диагностики собственно ХП, его осложнений и исходов, выявления этиологической формы заболевания, определения триггерных факторов и тяжести течения и прогноза. При соблюдении больными схемы назначенного лечения практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.

Терапия ХП прежде всего заключается в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования болевого синдрома, коррекции экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе. Так, при обструктивных панкреатитах, вызванных, например, аденомой большого сосочка ДПК и развитием протоковой гипертензии, методом выбора является хирургическая (эндоскопическая) декомпрессия главного протока ПЖ (ГППЖ); консервативное лечение эффекта не дает и является по сути симптоматическим. Наиболее часто выполняются эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ), дренирование (стентирование) ГППЖ и/или ОЖП. К хирургическим методам также относят латеральную панкреатоеюностомию у больных с резистентным к фармакотерапии болевым абдоминальным синдромом и дилатацией главного протока ПЖ либо проведение хирургических вмешательств, сохраняющих ДПК, в объеме резекции головки ПЖ, реже — панкреатодуоденальной резекции. При аутоиммунном панкреатите, напротив, методикой выбора является монотерапия пероральными глюкокортикостероидами — ГКС (30—40 мг/сут) на протяжении не менее 4—6 нед. За этот период либо становиться столь очевидной положительная динамика, что подтверждает диагноз и правильность тактики, либо мы получаем достаточно информации для принятия другого решения (усиление терапии азатиоприном, препаратами урсодеоксихолевой кислоты—УДХК, стентирование ГППЖ, ОЖП и др.; см. табл. 1).

Купирование болей — наиболее важная задача лечения больных ХП, которая достигается при прекращении курения, исключении употребления алкоголя, использовании методики лечебного питания, применении фармакотерапии (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, анальгетики и спазмолитики). Эффективность препаратов панкреатина объясняется тем, что трипсин, входящий в состав панкреатина, оказывает ингибирующее действие на секрецию ПЖ. Механизм действия заключается в инактивации холецистокинин-рилизинг- фактора с последующим снижением экспрессии холецистокинина — одного из основных стимуляторов секреции ПЖ. Для блокады секреции ПЖ содержание трипсина в просвете ДПК должно составлять 150—300 мг в течение 1 ч. Содержание липазы, играющей не менее важную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза нейтрального жира должно быть не менее 20 000 ЕД.

Очередная ошибка в контексте проблемы купирования панкреатической боли у больных ХП препаратами панкреатина заключается в якобы преимуществе таблетированных препаратов над современными микротаблетками и мини-микросферами. Исходя из известных исторических фактов, в конце 70-х годов прошлого века был описан механизм обратной связи блокирования секреции ПЖ панкреатином у человека [4], а спустя десятилетие несколько независимых групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ [5—8]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями холецистокинина в плазме крови, и, следовательно, к появлению или усугублению болевого абдоминального синдрома. Таким образом, открытие механизма отрицательной обратной связи позволило G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [9]. Авторы по данным двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования сообщили, что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина с высоким содержанием протеаз у больных ХП происходит снижение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30%. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевых приступов [9]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной недостаточностью ПЖ. Подобные результаты при использовании безоболочечных таблеток панкреатина получены и в другом двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследования [8]. В этих работах большинство больных, ответивших на лечение ферментами, составляли женщины с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП. Как известно, алкогольный ХП в отличие от панкреатита других этиологических форм (за исключением наследственного) сопровождается образованием в протоковой системе ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на поздней стадии). Выраженный вирсунголитиаз сопровождается дилатацией протоковой системы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. У таких больных купировать болевой синдром при монотерапии ферментами невозможно, чем и объясняется эффективность панкреатина преимущественно у женщин.

Перечисленные работы послужили основанием для ошибочного мнения, согласно которому для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина. При этом авторы мифической идеи не задумываясь, а скорее всего просто не зная, экстраполируют полученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данные об эффективности безоболочечного панкреатина на «современные» для России кишечно-растворимые таблетки панкреатина. В первую очередь следует отметить, что некишечно-растворимые таблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтому недоступны, а какой-либо доказательной базы по кишечно-растворимым таблеткам нет в принципе.

Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, то становится понятно, что крупные таблетки (диаметром больше 2 мм) через пилорический канал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в ДПК. Кишечно-растворимая оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, способствует еще более длительному нахождению их в желудке, поскольку фрагментирование таблеток возможно только при рН выше 5,0, а чаще 6,0. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи не приходится. Задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют частичной инактивации компонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимо инактивируются при рН ниже 3,0 и 4,0 соответственно), достигающей 80%.

Таким образом, отсутствие безоболочечных препаратов панкреатина в России, доказательной базы по эффективности таблетированных кишечно-растворимых препаратов в купировании боли при ХП, отсутствие целесообразности их применения с учетом особенностей физиологии человека ставят перед практикующим врачом серьезный вопрос — что назначать больным с панкреатическими болями? Другой, закономерно возникающий вопрос, — как можно говорить о неэффективности и нецелесообразности использования таблеток панкреатина, если в практической работе мы видим эффект?

Ответ на первый вопрос напрашивается сам собой: если в XXI веке мы ориентируемся на доказательную медицину, то обязаны использовать препараты, эффективность которых хотя бы частично доказана в контролируемых исследованиях, т.е. ферментные препараты четвертого поколения (мини-микросферы или микротаблетки), поскольку некишечно-растворимые таблетированные препараты в России недоступны. Что касается второго вопроса, то личный опыт врача является слабым аргументом по сравнению с контролируемыми исследованиями (5-й и 2-й уровни доказательности данных соответственно). Кроме того, традиционное ведение таких больных в России включает диетотерапию, дополнительное использование миотропных спазмолитиков, прокинетиков, антисекреторных, обезболивающих и психотропных препаратов. Больных, страдающих болевой формой панкреатита и получающих монотерапию ферментами, практически нет.

Как можно оценить эффект таблеток панкреатина при комплексном лечении?

Безусловно, мы имеем несколько простых сравнительных и описательных отечественных (за рубежом таковых нет) исследований, не способных конкурировать по уровню доказательности, в которых показана эффективность кишечно-растворимых таблеток купировать боль. С позиций физиологии пищеварения и фармакокинетики кишечно-растворимых таблеток эти препараты в результате длительного нахождения в желудке с частичной (до 80%) инактивацией активных компонентов попадают в ДПК во внепищеварительную фазу. Там трипсин способен разрушать рилизинг-пептиды и уменьшать секрецию ПЖ в межпищеварительный период. Таким образом, на усиление секреторного напряжения ПЖ и классическое усиление болей после приема пищи у больных ХП таблетки панкреатина, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, не могут повлиять. Длительность нахождения крупных таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, в желудке неизвестна, но ни как ни раньше, чем наступит III фаза межпищеварительной моторики желудка, очищающей желудок от остатков пищи^[***].

Приблизительно период их фрагментации и эвакуации у ряда больных, придерживающихся рекомендаций частого дробного питания, равен промежуткам между приемами пищи. Другими словами, панкреатин из таблеток, принятых во время завтрака, попадает в ДПК только перед полдником. Данная гипотеза пока не имеет доказательной базы, однако существуют косвенные подтверждения и они основываются на физиологии эвакуаторной активности желудка в межпищеварительный период.

Так, в недавнем пилотном исследовании панкреатин четвертого поколения применялся за 20 мин до еды (а не во время еды!) с хорошим эффектом в отношении купирования боли по сравнению с традиционным приемом [10]. Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики мини-микросфер, пик разрушения кишечно-растворимой оболочки которых отмечается при рН 6,0, препарат, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальные отделы ДПК в III фазу межпищеварительной желудочной моторики, до начала сброса из него кислого содержимого после приема пищи, т.е. при близких к нейтральным значениям рН. Это способствует разрушению кишечно-растворимых оболочек микросфер, активации трипсина в проксимальной части ДПК и разрушению рилизинг-пептидов.

Исследования, выполненные в последние годы, показали высокую эффективность микрокапсулированных кишечно-растворимых препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз при лечении болевого абдоминального синдрома у больных ХП. Так, по данным В.Т. Ивашкина и соавт. [11], прием микросферического панкреатина у больных ХП приводил к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли по результатам факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ. Кроме того, установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирования боли.

Таким образом, ошибочное мнение о целесообразности применения кишечно-растворимых таблеток у больных ХП для купирования боли, мягко говоря, несостоятелен.

Наибольшее количество ошибок и неудач касается вопросов лечения внешнесекреторной недостаточности (табл. 2).

Наиболее частая ошибка заключается в мнении о достаточном назначении любого препарата панкреатина в дозах 6000—10 000 ЕД липазы на прием пищи. При этом ведущие отечественные и зарубежные работы по панкреатологии свидетельствуют о том, что терапия экзокринной недостаточности ПЖ включает не только ЗФТ, но и специфическую трофологическую коррекцию, которая складывается из рекомендаций общего характера: высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут), снижение на 50% от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл, антиоксидантные витаминно-минеральные комплексы с достаточным содержанием жирорастворимых витаминов.

Ошибочное мнение о предпочтении выбора препарата для ЗФТ в последние годы практически развеяно — все и всюду говорят о необходимости назначения именно препаратов четвертого поколения (кишечно-растворимые мини-микросферы, микротаблетки, микропеллеты). Однако опыт общения с практикующими врачами подтверждает неутешительный факт — таблетки панкреатина различных производителей в России продолжают рекомендовать, и что особенно печально назначают порой не только чистый панкреатин, но и препараты с компонентами желчи. Как уже отмечалось, таблетки панкреатина из-за большого размера не проникают в ДПК одновременно с химусом^[****] и практически не принимают участия в гидролизе. Другой причиной, объясняющей их практическую непригодность, является низкое содержание липазы в 1 таблетке, что определяет необходимость применения не менее 5—7 таблеток на прием пищи, и это без учета того, что препарат частично инактивируется в желудке при «разваливании» крупной таблетки, так что потенциальная доза выше еще как минимум в 2 раза. Поэтому только современные полиферментные препараты с активностью 10 000 ЕД липазы и более способны полностью заменить экзокринную функцию ПЖ и при ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Их назначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от соблюдения больным диеты. При выборе дозы панкреатина необходимо руководствоваться данными активности эластазы кала, о чем упоминалось выше. Коррекция дозы осуществляется по клиническим данным (купирование диареи и стеатореи, метеоризма, стабилизация и увеличение массы тела), лаборато

ться при избыточном росте бактерий (ИРБ) в тонкой кишке за счет бактериального гидролиза эластазы. Поэтому уточнять степень экзокринной недостаточности ПЖ (что четко просматривается в известных рекомендациях американской и немецкой гастроэнтерологических ассоциаций) имеет смысл после редукции/минимизации основных проявлений экзокринной недостаточности ПЖ (диареи, стеатореи) на фоне начальной терапии современными полиферментными препаратами (мини-микросферы/микротаблетки);

— ориентирование на конкретные результаты теста значимо только при наличии 3 возможных вариантов:

Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скорости их эвакуации из желудка, особенно одновременно с пищей, то становится понятно, что крупные таблетки (диаметром больше 2 мм) через пилорический канал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе. Большая часть из них разрушается и только в виде фрагментов проходит в ДПК. Кишечно-растворимая оболочка, покрывающая таблетки крупного размера, способствует еще более длительному нахождению их в желудке, поскольку фрагментирование таблеток возможно только при рН выше 5,0, а чаще 6,0. В этих условиях говорить об одновременной эвакуации таблеток и пищи не приходится. Задержка таблеток в желудке, позднее их фрагментирование способствуют частичной инактивации компонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимо инактивируются при рН ниже 3,0 и 4,0 соответственно), достигающей 80%.

Как можно оценить эффект таблеток панкреатина при комплексном лечении?

Тенденция развития фармацевтического рынка панкреатина в России напоминает таковую в Западной Европе, где уже многие годы существуют только галенические формы панкреатина (микротаблетки, мини-микросферы, микропеллеты) в кишечно-растворимой оболочке. Эти препараты несколько различаются между собой по ряду фармакокинетических показателей — скорости эвакуации из желудка, площади контакта с химусом, рН высвобождения ферментов, при этом практически не различаются по стоимости за 1000 ЕД липазы и клинической эффективности. «Практически не различаются по эффективности» — это значит, что все они высокоэффективны, а сравнительных исследований до сих пор не проведено. Одна из причин этого — подтверждаемые исследованиями факты, что чем меньше размер микрочастицы панкреатина, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, тем лучше сегрегация, своевременность пассажа и больше площадь контакта с химусом. Поэтому результаты подобных исследований можно прогнозировать заранее, но окончательный ответ на вопрос: «что лучше выбрать?» — дадут только они.

Среди причин недостаточной эффективности ЗФТ может быть и несоблюдение больными рекомендованной схемы приема препаратов. Самая частая ошибка кроется в снижении кратности приема (например, 2 раза в день), нередко больные забывают принять препарат во время еды. Вторая по частоте ошибка — больной сам меняет препарат, не ориентируясь на его свойства и дозу липазы. Наиболее частая причина подобного решения — относительно высокая стоимость упаковки одного препарата относительно другого. Нередко такая замена происходит без консультации с врачом и может иметь нежелательные последствия — отсутствие контроля экзокринной недостаточности ПЖ и прогрессирование трофологической недостаточности.

В заключении следует отметить, что только применение более современных препаратов, сочетающих в себе кислотоустойчивость, одновременный с химусом пилородуоденальный транзит, быструю активацию, высокое содержание протеаз является залогом успешного лечения и улучшения качества жизни больных. Всеми проведенными исследованиями, опубликованными до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении недостаточности ПЖ характеризую

тся только препараты четвертого поколения, и это в значительной степени определяет целесообразность использования именно таких лекарственных средств для купирования двух важнейших синдромов ХП — экзокринной недостаточности ПЖ и болевого абдоминального синдрома.

Схематически алгоритм современного ведения больного ХП, учитывающий системный взгляд на проблему, диагностический кластер, и принципы современной терапии заболевания, представлены в табл. 3.

^[*]M-ANNHEIM — аббревиатура от: Multiple (многофакторная), Alcohol (алкоголь), Nicotine (курение), Nutrition (факторы питания), Heredity (наследственность), Efferent pancreatic duct factors (факторы, влияющие на отток секрета ПЖ (обструкция)), Immunological factors (иммунологические факторы), Miscellaneus and Metabolic factors (различные другие и метаболические факторы). Критерии предложены группой ученых Медицинского факультета Маннгейма, университета Хейдельберга; Маннгейм, Германия [1].

^[**]TIGAR-O — аббревиатура от: Toxic and Metabolic (токсические и метаболические факторы, включая курение), Idiopathic (идиопатический), Genetic (наследственный), Autoimmune (аутоиммунный), Recurrent and severe acute pancreatitis associated chronic pancreatitis (рецидивирующий ХП, в том числе протекающий с тяжелыми приступами острого панкреатита), Obstructive (обструктивный).

^[***]Именно в эту фазу и проходят через открытый привратник крупные непереваренные фрагменты пищи, в том числе кишечнорастворимые таблетированные препараты, если они приняты до приема пищи. Крупные же кишечно-растворимые таблетки, принятые во время приема пищи, будут эвакуированы только в данную фазу.

^[****]Пилорический отдел желудка обеспечивает физиологическую роль своеобразного сита, который регулирует качество механически обработанной в желудке пищи, контролируя во время пищеварения допустимый размер частиц химуса, эвакуируемого в ДПК [12]. Для выполнения этой непростой задачи невральные и гладкомышечные структуры привратника обладают уникальными характеристиками, которые отличают его от окружающих структур желудка [13].

Источник

Дата публикации: 01 декабря 2020. Категория: Статьи.

Поджелудочная железа (лат. páncreas) — это орган пищеварительной системы, обладающий внешнесекреторной и внутреннесекреторной функциями

Под внешнесекреторной функцией поджелудочной железы имеется ввиду способность образования и выделения пищеварительных ферментов (амилазы, липазы и др.). Ферменты выделяются специальными секреторными клетками (панкреатоцитами) поджелудочной железы и в составе поджелудочного сока через проток выделяются в двенадцатипёрстную кишку, где и начинают выполнять свою функцию. Функция ферментов поджелудочной железы заключается в переваривании белков, жиров и углеводов, входящих в состав пищи.

Хронический панкреатит – это хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, в основе которого лежит замещение секреторных клеток соединительной (рубцовой) тканью, развивающееся под воздействием различных причин, результатом которого является утрата выработки и выделения ферментов поджелудочной железы.

В результате недостатка ферментов нарушается переваривание пищи, что проявляется различными симптомами, основными из которых является хронический болевой синдром в верхних отделах живота, потеря веса и частый жидкий стул.

Почти в 90% случаев причина возникновения – хроническое злоупотребление алкоголем. Но есть и другие причины:

Желчнокаменная болезнь (при этом удаление желчного пузыря не приводит к излечению панкреатита)
Нарушение обмена веществ (гиперфункция паращитовидной железы)
Наследственный хронический панкреатит (наследственный панкреатический кальциноз)
Аутоиммунная форма хронического панкреатита (может сочетаться с первичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным холангитом)⠀

Симптомы

На начальной стадии возникают боли в верхней части живота, которые могут отдавать (иррадиировать) в спину. Возможны тошнота и рвота. С течением времени у примерно 50% пациентов появляются симптомы недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, которая проявляется жидким жирным стулом (жирный стул — плохо смывается со стенок унитаза), потерей веса. ⠀

Обследование

Во время приступов обострения повышаются уровень амилазы в плазме крови, лейкоциты крови и С-реактивный белок. При подозрении на хронический панкреатит обязательно определение панкреатической каловой эластазы (можно сдавать на фоне приёма ферментов, не влияют на результат). УЗИ проводится для выявления кальцинатов в поджелудочной железе и для оценки структуры главного протока (но не для выявления «диффузных изменений»). В качестве уточняющего метода возможна магнитно-резонансная томографиия (МРТ).

Рекомендации по питанию и лечению

Полное прекращение употребления алкоголя. ⠀
При боли и диарее питаться малыми порциями, 5-6 раз в сутки. ⠀
В ходе исследований было установлено, что пациентам с хроническим панкреатитом не требуется ограничение жиров в питании, если им назначают адекватную ферментную терапию. Если вы не принимаете ферментные препараты, необходимо исключить из питания жирную пищу, копчености, пряности, мясные и мясо-костные бульоны, продукты, вызывающее повышенное газообразование (бобовые, капуста, свежая выпечка, свежие фрукты). ⠀
Капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, значительно эффективнее ферментов в таблетках. ⠀
Адекватные дозы ферментов в соответствии с показателем панкреатической эластазы кала: при снижении показателя менее 100 достаточное количество липазы во время основного приема пищи 25 000–40 000 единиц, во время перекуса 10 000-25.000 единиц. Ферменты принимают во время еды. Ферменты назначают с целью восполнения недостаточности функции поджелудочной железы. Их эффективность в отношении купирования боли не доказана. При интенсивной боли — препараты НПВС за 30 минут до приема пищи.

Лечится ли хронический панкреатит? ⠀

Главное, что нужно знать о хроническом панкреатите — это тяжелое, неизлечимое заболевание. Утраченную функцию поджелудочной железы можно только компенсировать постоянным, пожизненным приемом ферментов.

Диффузные изменения на УЗИ — это панкреатит? ⠀

Крайне неправильно ставить диагноз только на основании «диффузных изменений и повышенной эхогенности» поджелудочной железы по УЗИ. А вот если по УЗИ будут обнаружены кальцинаты или псевдокисты поджелудочной железы — это уже косвенные признаки хронического панкреатита, но на поздней стадии, как правило.

Повышена амилаза и/или липаза, это хронический панкреатит?

При остром панкреатите амилаза и липаза повышаются в десятки раз. При адекватном лечении уровень ферментов нормализуется на 4-5 день (может и раньше). Стойкое, постоянное повышение ферментов крови не характерно для хронического панкреатита. Возможные причины повышенной амилазы крови: приём гормональных контрацептивов, беременность, острый холецистит, пневмония, опухоли и кисты яичников, ожоги, патология слюнных желез. Липаза, в отличие от амилазы, содержится только в поджелудочной железе, но и она может повышаться не только при панкреатите, но и при приеме лекарственных препаратов или почечной недостаточности. Поэтому ориентироваться только на уровень ферментов в крови при хроническом панкреатите нельзя. При выраженном хроническом панкреатите их уровень может быть в норме и даже снижен.

Более точный метод — определение панкреатической эластазы кала

Если она снижена, можно говорить о хроническом панкреатите. Однократного анализа на эластазу недостаточно для установления диагноза. Эластаза — это фермент, который вырабатывают клетки поджелудочной железы. При хроническом панкреатите большая часть поджелудочной железы замещена рубцовой тканью. Ни при каких условиях эти рубцы не смогут превратиться снова в клетки железы. Поэтому, логично, что уровень эластазы относительно стабилен и может только постепенно уменьшаться, поскольку работающая ткань поджелудочной железы не может вырасти снова. Иногда при первичном анализе эластаза может быть меньше 100, а при повторном анализе больше 200. На уровень эластазы влияют 2 фактора: диарея (за счёт большого объема кала количество эластазы в нем меньше, чем в действительности) и избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (бактерии перерабатывают фермент и его уровень в кале снижается). Поэтому реальный уровень эластазы кала можно определить только при нормализации стула и уменьшении проявлений избыточного бактериального роста.

А можно сдавать эластазу на фоне приема ферментов?

Можно. Метод определяет только эластазу человека. Ни препарат, ни его доза не влияют на результат исследования. ⠀

Что делать, если эластаза снижена?

Нормальный уровень эластазы — более 200. Если, с учетом всех условий, уровень эластазы менее 200 — требуется пожизненный приём ферментов. Доза подбирается лечащим врачом в зависимости от тяжести панкреатита. Нет, ферментами мы не лечим панкреатит и не боимся «привыкания» к ним. Они нужны для нормального переваривания пищи, т.к. поджелудочная сама не справляется.

Резюме

Поджелудочная железа выполняет важнейшую функцию в организме – адекватное переваривание пищи, которая является для нас единственным источником энергии и жизненных сил. Для избежания такого тяжелого неизлечимого заболевания, как хронический панкреатит, необходимо в первую очередь максимальное сокращение употребления спиртных напитков, а лучше — полная их отмена. Ну а регулярное сбалансированное питание поможет вам не только поддерживать функцию вашей поджелудочной железы, но и в принципе сохранить здоровье на долгие годы. Если же у вас имеются какие либо жалобы со стороны пищеварительной системы, обратитесь к врачу для назначения необходимого объема обследований, установления первопричины ваших жалоб, грамотного медицинского диагноза и соответственного лечения.

Врач хирургического отделения №1 Жук Ю.С.

Источник

1. Белоусова Е. А., Никитина Н. В., Цодиков Г. В. Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами. Фарматека 2008; 13:103-8.

1. Belousova E.A., Nikitin Н.В., Tsodikov G.V. Optimization of chronic pancreatitis treatment by enzyme preparations. Farmateka 2008; 13:103-8.

2. Буклис Э. Р., Ивашкин В. Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2006; 16(6):79-86.

2. Buklis E.R., Ivashkin V.T. Chronic pancreatitis: etiology, pathophysiology and conservative treatment. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2006; 16(6):79-86.

3. Гастроэнтерология: национальное руководство. Изд. 2-е, перераб. и доп. / Под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР, 2014.

3. Gastroenterology: national manual. 2 ed., revised and extended edition / Ed.: V.T. Ivashkin, T.L.Lapina. M.: GEOTAR, 2014.

4. Григорьева И. Н.,Никитенко Т. М.,Ямлиханова А. Ю. и др. Алкогольный панкреатит: гендерные, возрастные, генетические особенности. Бюлл Сибирского отд Рос академии мед наук 2009; 3:42-7.

4. Grigoryeva I.N., Nikitenko T.M., Yamlikhanova A.Yu., et al., Alcoholic pancreatitis: gender, age, genetic features. Bull Siberian dep. Russian academy of medical sciences, 2009; 3:42-7.

5. Егоров В. И., Кучерявый Ю. А., Петров Р. В., Ванькович А. Н. Обзор международных рекомендаций по подходам к хирургическому лечению хронического панкреатита: взгляд терапевта и хирурга. Эксперим клин гастроэнтерол 2013; 4:54-65.

5. Yegorov V.I., Kucheryavyy Yu.A., Petrov R.V., Van kovich A.N. Review of international guidelines on approaches to chronic pancreatitis surgical treatment: physician’s and surgeon’s points of view. Eksperim klin gastroenterol 2013; 4:54-65.

6. Ивашкин В. Т., Хазанов А. И., Пискунов Г. Г. и др. О классификации хронического панкреатита. Клин мед 1990; 10:96-9.

6. Ivashkin V.T., Khazanov A.I., Piskunov G.G., et al., Classification of chronic pancreatitis. Klin med 1990; 10:96-9.

7. Ивашкин В. Т. Горизонты клинической гастроэнтерологии. Рос журн гастроэнтерол гепатол 1993; 1:4-12.

7. Ivashkin V.T. Horizons of clinical gastroenterology. Ros zhurn gastroenterol gepatol 1993; 1:4-12.

8. Ивашкин В. Т., Охлобыстин А. В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2001; 5:15-9.

8. Ivashkin V.T., Okhlobystin A.V., Bayarmaa N. Efficacy of microcapsulated enteric coated enzymes at chronic pancreatitis. Klin perspektivy gastroenterol gepatol 2001; 5:15-9.

9. Ивашкин В. Т., Шевченко В. П. Питание при болезнях органов пищеварения. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2005. 352 с.

9. Ivashkin V.T., Shevchenko V.P. Nutrition at digestive diseases. M.: «GEOTAR-Media», 2005.352 p.

10. Ивашкин В. Т., Шифрин О. С., Соколина И. А. и др. Клинические особенности хронического панкреатита у больных с кальцинозом мезентериальных сосудов. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2007; 17(1):20-4.

10. Ivashkin V.T., Shifrin О.С., Sokolina I.A., et al., Cli nical features of chronic pancreatitis at calcific mesen teric atherosclerosis. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2007; 17(1):20-4.

11. Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Купирование боли при хроническом панкреатите препаратами панкреатина. Фарматека 2007; 6:54-8.

11. Kazyulin A.N., Kucheryavyy Yu.A. Pains relief at chronic pancreatitis by pancreatin drugs. Farmateka 2007; 6:54-8.

12. Кучерявый Ю. А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2004; 14 (2):78-83.

12. Kucheryavyy Yu.A. Estimation of efficacy of combined antisecretory and polyenzyme therapy at chronic pancreatitis with severe exocrine insufficiency. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2004; 14(2):78-83.

13. Кучерявый Ю. А. Опыт применения эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2005; 6:35-41.

13. Kucheryavyy Yu.A. Experience of esomeprazole application in complex therapy of chronic pancreatitis relapse. Klin perspektivy gastroenterol gepatol 2005; 6:35-41.

14. Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Аутоиммунный панкреатит: алгоритмы диагностики и подходы к лечению. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2010; 6:3-10.

14. Kucheryavyy Yu.A., Oganesyan T.S. Autoimmune pancreatitis: algorithms of diagnostics and treatment approaches. Klin perspektivy gastroenterol gepatol 2010; 6: 3-10.

15. Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит как кислотозависимое заболевание. Эксперим клин гастроэнтерол 2010; 9:107-11.

15. Kucheryavyy Yu.A. Chronic pancreatitis as acid-related disease. Eksperim klin gastroenterol 2010; 9:107-11.

16. Кучерявый Ю. А., Петрова Н. В., Тибилова З. Ф. и др. Мутации гена панкреатического секреторного ингибитора трипсина N34S у больных хроническим идиопатическим панкреатитом. Эксперим клин гастроэнтерол 2011; 7:7-12.

16. Kucheryavyy Yu.A., Petrova N.V., Tibilova Z.F., et al., N34S mutation of pancreatic secretory trypsin inhibitor gene at chronic idiopathic pancreatitis. Eksperim klin gastroenterol 2011; 7:7-12.

17. Кучерявый Ю. А.,Джаватханова Р. Т.,Смирнов А. В., Устинова Н. Н. Наиболее частые ошибки ведения больных хроническим панкреатитом. Мед совет 2012; 2:43-7.

17. Kucheryavyy Yu.A., Dzhavatkhanova R.T., Smirnov A.V., Ustinova N.N. The most common mistakes of chronic pancreatitis management. Med council, 2012; 2: 43-7.

18. Кучерявый Ю. А., Маев И. В., Москалева А. Б. и др. Влияние нутритивного статуса на течение хронического панкреатита. Мед совет 2012; 2:100-4.

18. Kucheryavyy Yu.A., Maev I.V., Moskaleva A.B., et al., Effect of nutritional status on the course of chronic pancreatitis. Med council 2012; 2:100-4.

19. Кучерявый Ю. А., Москалева А. Б., Свиридова А. В. Нутритивный статус как фактор риска осложнений хронического панкреатита и развития панкреатической недостаточности. Эксперим клин гастроэнтерол 2012; 7:10-6.

19. Kucheryavyy Yu.A., Moskaleva A.B., Sviridova A.V. Nutritional status as the risk factor for chronic pancreatitis complications and pancreatic insufficiency. Eksperim klin gastroenterol 2012; 7:10-6.

20. Кучерявый Ю. А., Маев И. В. Тактика ведения больного хроническим панкреатитом через призму проекта рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации 2013 года. Доктор Ру 2014; 2(90):23-32.

20. Kucheryavyy Yu.A., Maev I.V. Management approach to chronic pancreatitis patient through a prism of the the Russian gastroenterological association guidelines project-2013. Doctor Ru 2014; 2(90):23-32.

21. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Роль мутации гена катионического трипсиногена (PRSS1-гена) в патогенезе хронического панкреатита. Клин мед 2004; 10:12-7.

21. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A. The role of cationic tryp sinogen (PRSS1-gene) gene mutation in pathogenesis of chronic pancreatitis. Klin med 2004; 10:12-7.

22. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы — цепь последовательных событий или самостоятельное заболевание? Клин мед 2005; 2:12-6.

22. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A. Acute and chronic pan creatitis, pancreatic cancer — a circuit of consecutive events or independent diseases? Klin med 2005; 2:12-6.

23. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Болезни поджелудочной железы. В 2 т. М.: ОАО Изд-во «Медицина», изд-во «Шико», 2008. 976 с.

23. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A. Disease of the pancreas. 2 vol. M.: Open Society Publishing house «Medicine», publishing house «Shiko», 2008. 976 p.

24. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Заме стительная ферментная терапия экзокринной панкреатической недостаточности различными препаратами панкреатина: ретроспективное фармакоэкономическое исследование. Фарматека 2010; 10:68-75.

24. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Oganesyan T.S. Enzyme supplementation therapy of exocrine pancreatic insufficiency by various pancreatin drugs: retrospective pharmacoeconomical study. Farmateka 2010; 10:68-75.

25. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Москалева А. Б. Хронический панкреатит: мифы и реалии. Фарматека 2010; 12:24-31.

25. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Moskaleva A.B. Chronic pancreatitis: myths and realities. Farmateka 2010; 12:24-31.

26. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. и др. Фармакоэкономическая эффективность заместительной терапии различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью. Фарматека 2010; 15:98-104.

26. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Oganesyan T.S., et al., Pharmacoeconomical efficacy of replacement treatment by various pancreatin drugs at patients chronic pancreatitis with exocrine pancreatic insufficiency. Farmateka 2010; 15:98-104.

27. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Свиридова А. В. и др. Эффективность лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы различными препаратами панкреатина. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2010; 6:29-37.

27. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Sviridova A.V., et al., Efficacy of treatment of exocrine pancreatic insufficiency by various pancreatin drugs. Klin perspektivy gastroenterol gepatol 2010; 6:29-37.

28. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Трошина И. В. и др. Фармакоэкономические показатели заместительной ферментной терапии экзокринной панкреатической недостаточности. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2011; 4:18-25.

28. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Troshina I.V., et al., Pharmacoeconomical features of enzyme supplementation therapy of exocrine pancreatic insufficiency. Klin per spektivy gastroenterol gepatol 2011; 4:18-25.

29. Маев И. В., Свиридова А. В., Кучерявый Ю. А. и др. Длительная заместительная ферментная терапия различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Фарматека 2011; 2:32-9.

29. Maev I.V., Sviridova A.V., Kucheryavyy Yu.A., et al., The Long-term enzyme supplementation therapy by various pancreatin drugs at chronic pancreatitis with exocrine pancreatic insufficiency. Farmateka 2011; 2:32-9.

30. Маев И. В., Казюлин А. Н., Баранская Е. К. и др. Нарушения питания как причинный фактор развития и усугубления панкреатита. Фарматека 2011; 12:38-45.

30. Maev I.V., Kazyulin A.N., Baranskaya E.K., et al., Nutrition disorders of as the causal factor of development and progression of pancreatitis. Farmateka 2011; 12:38-45.

31. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Аутоим мунный панкреатит: Учебное пособие для системы последипломного образования врачей по специальности гастроэнтерология. М.: ФГУ «ФИРО» Минобрнауки РФ, 2011. 80 с.

31. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Oganesyan T.S. Autoim mune pancreatitis: Manual for postgraduate education of doctors in gastroenterology. M.: Federal state institution «FIRO», Ministry of education and science of the Russian Federation, 2011. 80 p.

32. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Аутоим мунный панкреатит: современное состояние проблемы. Тер арх 2012; 2:56-61.

32. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Oganesyan T.S. Auto immune pancreatitis: state-of-the-art. Ter arkh 2012; 2:56-61.

33. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Казюлин А. Н., Самсонов А. А. Современные рекомендации по диагностике хронического панкреатита в общеклинической практике. Тер арх 2013; 4:84-9.

33. Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A., Kazyulin A.N., Samsonov A.A. Up-to-date guidelines on diagnostics of chronic pancreatitis in general practice. Ter arkh 2013; 4:84-9.

34. Охлобыстин А. В., Ивашкин В. Т. Алгоритмы ведения больных острым и хроническим панкреатитом. Consilium Medicum 2000; 7:22-3.

34. Okhlobystin A.V., Ivashkin V.T. Algorithms of mana gement of patients with acute and chronic pancreatitis. Consilium Medicum 2000; 7:22-3.

35. Охлобыстин А. В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2001; 2:38.

35. Okhlobystin A.V. Application of digestive enzymes drugs in gastroenterology. Klin perspektivy gastroenterol gepatol 2001; 2:38.

36. Охлобыстин А. В., Буклис Э. Р., Каленская Е. А. Лечение экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом. Врач 2011; 14:44-8.

36. Okhlobystin A.V., Buklis E.R., Kalenskaya E.A. Treat ment of exocrine pancreatic insufficiency at chronic pancreatitis. Vrach, 2011; 14:44-8.

37. Охлобыстин А. В. Боль при панкреатите: проблема и пути решения. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 22(1):64-70.

37. Okhlobystin A.V. Pain at pancreatitis: problem and ways out. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2012; 22(1):64-70.

38. Охлобыстин А. В., Каленская Е. А. Применение пищеварительных ферментов при заболеваниях поджелудочной железы. Рус мед журн 2012; 12:615-20.

38. Okhlobystin A.V., Kalenskaya E.A. Application of dige stive enzymes at pancreatic diseases. Rus med zhurn 2012; 12:615-20.

39. Охлобыстин А. В. Аутоиммунный панкреатит: новые представления о патогенезе, диагностике и лечении. Доказат гастроэнтерол 2013; 1:22-7.

39. Okhlobystin A.V. Autoimmune pancreatitis: new concepts on pathogenesis, diagnostics and treatment. Dokazat gastroenterol 2013; 1:22-7.

40. Охлобыстин А. В., Кучерявый Ю. А. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита (Проект). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2013; 23(1):66-87.

40. Okhlobystin A.V., Kucheryavyy Yu.A. Guideline of the Russian gastroenterological association on diagnostics and treatment of chronic pancreatitis (draft). Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2013; 23(1):66-87.

41. Психосоматические расстройства в практике терапевта: руководство для врачей / Под ред. В. И. Симаненкова. СПб.: СпецЛит, 2008. 335 с.

41. Psychosomatic disorders in practice of physician: manual for doctors / Ed. V.I. Simanenkov. SPb.: SpetsLit, 2008. 335 p.

42. Хронический панкреатит и стеатоз поджелудочной железы / Под ред. В. Т. Ивашкина, О. С. Шифрина, И. А. Соколиной. М.: Литтерра, 2012. 128 с.

42. Chronic pancreatitis and steatosis of the pancreas / Ed. V.T. Ivashkin, O.S. Shifrin, I.A. Sokolina. M.: Litterra, 2012. 128 p.

43. Шифрин О. С., Ивашкин В. Т. Роль ферментных препаратов в лечении пациентов с болевой формой хронического панкреатита. Клин перспективы гастроэнтерол гепатол 2009; 3:3-8.

43. Shifrin O.S., Ivashkin V.T. The role of enzyme preparations in treatment of pain-predominant type of chronic pancreatitis. Klin perspektivy gastroenterol gepatol 2009; 3:3-8.

44. Aghdassi A., Mayerle J., Kraft M., et al. Diagnosis and treatment of pancreatic pseudocysts in chronic pancreatitis. Pancreas 2008; Vol. 36:105-12.

45. Ahmed S.A., Wray C., Rilo H.L., et al. Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing challenges. Curr Probl Surg 2006; 43:127-238.

46. Ammann R.W., Muellhaupt B. Progression of alcoholic acute to chronic pancreatitis. Gut 1994; 35(4):552-6.

47. Ammann R.W., Heitz P.U., Kloppel G. Course of alcoholic chronic pancreatitis: a prospective clinicomorphological long-term study. Gastroenterology 1996; 111(1):224-31.

48. Ammann R.W., Muellhaupt B. The natural history of pain in alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1999; 116(5):1132-40.

49. Andriulli A., Botteri E., Almasio P.L., et al. Smoking as a cofactor for causation of chronic pancreatitis: a metaanalysis. Pancreas 2010; 39(8):1205-10.

50. Arslanlar S., Jain R. Benign biliary strictures related to chronic pancreatitis: balloons, stents, or surgery. Curr Treat Options Gastroenterol 2007; 10(5):369-75.

51. Badea R., Diaconu B. Contribution of ultrasound to the diagnosis of chronic pancreatitis and to evaluating its main complications. Rom J Gastroenterol 2005; 14(2):183-9.

52. Bhardwaj P., Garg P.K., Maulik S.K., et al. A rando mized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2009; 136(1):149-59.

53. Bornman P.C., Botha J.F., Ramos J.M., et al. Guideline for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis. S Afr Med J 2010; 100(12; Pt. 2):845-60.

54. Bouwense S.A., Olesen S.S., Drewes A.M., et al. Effects of pregabalin on central sensitization in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial. PLoS One 2012; 7(8):42096.

55. Brown A., Hughes M., Tenner S., et al. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1997; 92(11):2032-5.

56. Buchler M.W., Friess H., Muller M.W., et al. Randomized trial of duodenum-preserving pancreatic head resection versus pylorus-preserving Whipple in chronic pancreatitis. Am J Surg 1995; 169(1):65-69; discussion 69-70.

57. Cahen D.L., Gouma D.J., Nio Y., et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007; 356(7):676-84.

58. Cai G.H., Huang J., Zhao Y., et al. Antioxidant therapy for pain relief in patients with chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Pain Physician 2013; 16(6):521-32.

59. Catalano M.F., Linder J.D., George S., et al. Treatment of symptomatic distal common bile duct stenosis secondary to chronic pancreatitis: comparison of single vs. multiple simultaneous stents. Gastrointest Endosc 2004; 60(6):945-52.

60. Catalano M.F., Sahai A., Levy M., et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointest Endosc 2009; 69(7):1251-61.

61. Chari S.T., Takahashi N., Levy M.J., et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(10):1097-103.

62. Costamagna G., Bulajic M., Tringali A., et al. Multiple stenting of refractory pancreatic duct strictures in severe chronic pancreatitis: long-term results. Endoscopy 2006; 38(3):254-9.

63. Coté G.A., Yadav D., Slivka A., et al. Alcohol and smoking as risk factors in an epidemiology study of patients with chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9(3):266-73.

64. Cui Y., Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management. Pancreatology 2011; 11(3):279-94.

65. Czako L., Takacs V., Hegyi P., et al. Quality of life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17(10):597-603.

66. Damborg F., Damborg S.B., Schaffalitzky de Muckadell OB. Does intake of gastric acid pump inhibitor affect the evaluation of the Lundh test?. Ugeskr Laeger 2002; 164(35):4070-3.

67. De Kamer JH van, Huinink H.T.B., Weyers H.A. Rapid method for the determination of fat in faces. J Biol Chem 1949; 177:347-55.

68. Delhaye M., Arvanitakis M., Verset G., et al. Longterm clinical outcome after endoscopic pancreatic ductal drainage for patients with painful chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(12):1096-106.

69. de-Madaria E., Abad-González Á., Aparicio J.R., et al. Recommendations of the Spanish Pancreatic Club on the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2(treatment). Gastroenterol Hepatol 2013; 36(6):422-36.

70. DiMagno M.J., DiMagno EP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26(5):490-8.

71. Dite P., Ruzicka M., Zboril V., et al. A prospective, randomized trial comparing endoscopic and surgical therapy for chronic pancreatitis. Endoscopy 2003; 35(7):553-8.

72. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Iglesias-Rey M., et al. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(8):993-1000.

73. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Iglesias-Rey M., et al. Optimizing the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts. Gut 2006; 55(7):1056-7.

74. Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9(2):116-22.

75. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Vilarino-Insua M., et al. ¹³C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(4):484-8.

76. Duggan S.N., Smyth N.D., Murphy A., et al. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(2):219-28.

77. Dumasy V., Delhaye M., Cotton F., et al. Fat malab sorption screening in chronic pancreatitis. Am J Gastro enterol 2004;
99(7):1350-4.

78. Dumonceau J.M., Deviere J., Le Moine O., et al. Endo scopic pancreatic drainage in chronic pancreatitis associated with ductal stones: long-term results. Gastrointest Endosc 1996; 43(6):547-55.

79. Dutta S.K., Bustin M.P., Russell R.M., et al. Deficiency of fat-soluble vitamins in treated patients with pancreatic insufficiency. Ann Intern Med 1982; 97(4):549-52.

80. Dutta S.K., Hlasko J. Dietary fiber in pancreatic disease: effect of high fiber diet on fat malabsorption in pancreatic insufficiency and in vitro study of the interaction of dietary fiber with pancreatic enzymes. Am J Clin Nutr 1985; 41(3):517-25.

81. Etemad B., Whitcomb DP. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120(3):682-707.

82. Farkas G., Leindler L., Daroczi M., et al. Prospective randomized comparison of organ-preserving pancreatic head resection with pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy. Langenbecks Arch Surg 2006; 391(4):338-42.

83. Fleming M.F., Barry K.L., MacDonald R. The alcohol use disorders identification test(AUDIT) in a college sample. Int J Addict 1991; 26(11):1173-85.

84. Frulloni L., Castellani C., Bovo P., et al. Natural history of pancreatitis associated with cystic fibrosis gene mutations. Dig Liver Dis 2003; 35(3):179-85.

85. Frulloni L., Falconi M., Gabbrielli A., et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2010; 42(suppl. 6):381-406.

86. Gabbrielli A., Pandolfi M., Mutignani M., et al. Efficacy of main pancreatic-duct endoscopic drainage in patients with chronic pancreatitis, continuous pain, and dilated duct. Gastrointest Endosc 2005; 61(4):576-81.

87. Gouyon B., Levy P., Ruszniewski P., et al. Predictive factors in the outcome of pseudocysts complicating alcoholic chronic pancreatitis. Gut 1997; 41(6):821-5.

88. Gullo L., Barbara L., Labo G. Effect of cessation of alcohol use on the course of pancreatic dysfunction in alcoholic pancreatitis. Gastroenterology 1988; 95(4):1063-8.

89. Gullo L., Ventrucci M., Tomassetti P., et al. Fecal elastase 1 determination in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1999; 44(1):210-3.

90. Haaber A.B., Rosenfalck A.M., Hansen B., et al. Bone mineral metabolism, bone mineral density, and body composition in patients with chronic pancreatitis and pancreatic exocrine insufficiency. Int J Pancreatol 2000; 27(1):21-7.

91. Halm U., Löser C., Löhr M., et al. A doubleblind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(7):951-7.

92. Hayakawa V., Kondo V., Shibata V., et al. Chronic alcoholism and evolution of pain and prognosis in chronic pancreatitis. Dig. Dis. Sci 1989; 34(1):33-8.

93. Hoffmeister A., Mayerle J., Beglinger C., et al. Chronic Pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases(DGVS). S3-Consensus guidelines on definition, etiology, diagnosis and medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases(DGVS). Z Gastroenterol 2012; 50(11):1176-224.

94. Iglesias-Garcia J., Domínguez-Muñoz J.E., Castiñeira-Alvariño M., et al. Quantitative elastography associated with endoscopic ultrasound for the diagnosis of chronic pancreatitis. Endoscopy 2013; 45(10):781-8.

95. Izbicki J.R., Bloechle C., Knoefel W., et al. Drainage versus resection in surgical therapy of chronic pancreatitis of the head of the pancreas: a randomized study. Chirurg 1997; 68(4):369-77.

96. Izbicki J.R., Bloechle C., Broering D.P., et al. Extended drainage versus resection in surgery for chronic pancreatitis: a prospective randomized trial comparing the longitudinal pancreaticojejunostomy combined with local pancreatic head excision with the pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. Ann Surg 1998; 228(6):771-9.

97. James O., Agnew J.E., Bouchier IA. Chronic pancreatitis in England: a changing picture? Br Med J 1974; 2(5909):34-8.

98. Jupp J., Fine D., Johnson PD. The epidemiology and socioeconomic impact of chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24(3):219-31.

99. Kahl S., Zimmermann S., Genz I., et al. Risk factors for failure of endoscopic stenting of biliary strictures in chronic pancreatitis: a prospective follow-up study. Am J Gastroenterol 2003; 98(11):2448-53.

100. Kalb B., Martin D.R., Sarmiento J.M., et al. Paraduodenal pancreatitis: clinical performance of MR imaging in distinguishing from carcinoma. Radiology 2013; 269(2):475-81.

101. Kalra M.K., Maher M.M., Sahani D.V., et al. Current status of imaging in pancreatic diseases. J Comput Assist Tomogr 2002; 26(5):661-75.

102. Kamisawa V., Tu Y., Egawa N., et al. The incidence of pancreatic and extrapancreatic cancers in Japanese patients with chronic pancreatitis. Hepatogastroenterology 2007; 54(77):1579-81.

103. Kamisawa V., Anjiki H., Takuma K., et al. The natural course of autoimmune pancreatitis. Hepatogastroenterology 2009; 56(91-92):866-70.

104. Kim D.H., Pickhardt PJ. Radiologic assessment of acute and chronic pancreatitis. Surg Clin North Am 2007; 87(6):1341-58.

105. Kinney V.P., Punjabi G., Freeman M. Technology insight: applications of MRI for the evaluation of benign disease of the pancreas. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007; 4(3):148-59.

106. Klempa I., Spatny M., Menzel J., et al. Pancreatic function and quality of life after resection of the head of the pancreas in chronic pancreatitis. A prospective, randomized comparative study after duodenum preserving resection of the head of the pancreas versus Whipple’s operation. Chirurg 1995; 66(4):350-9.

107. Krishnamurty D.M., Rabiee A., Jagannath S.B., et al. Delayed release pancrelipase for treatment of pancreatic exocrine insufficiency associated with chronic pancreatitis. Ther Clin Risk Manag 2009; 5(3):507-20.

108. Kucheryavyi YuA., Tibilova Z.F., Andreev D.N., et al. The role of SPINK1 gene mutation in chronic pancreatitis development and progression. Eur J Med 2013; 1:37-47.

109. Lankisch P.G., Seidensticker F., Lohr-Happe A., et al. The course of pain is the same in alcohol and nonalcohol induced chronic pancreatitis. Pancreas 1995; 10(4):338-41.

110. Lankisch PG. Diagnosis of chronic pancreatitis. Lancet 1998; 351(9102):599-600.

111. Lankisch PG. Natural course of chronic pancreatitis. Pancreatology 2001; Vol. 1(1):3-14.

112. Lieb J.G., 2nd, Forsmark PE. Review article: pain and chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(7):706-19.

113. Lindkvist B., Domínguez-Muñoz J.E., Luaces-Regueira M., et al. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology 2012; 12(4):305-10.

114. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Cavallini G., et al. Prognosis of chronic pancreatitis: an international multicenter study. International Pancreatitis Study Group. Am J Gastroenterol 1994; 89(9):1467-71.

115. Lü W.P., Shi Q., Zhang W.Z., et al. A meta-analysis of the long-term effects of chronic pancreatitis surgical treatments: duodenum-preserving pancreatic head resection versus pancreatoduodenectomy. Chin Med J(Engl) 2013; 126(1):147-53.

116. Maisonneuve P., Lowenfels A.B., Mullhaupt B., et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005; 54(4):510-4.

117. Malka D., Hammel P., Maire F., et al. Risk of pancre atic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut 2002; 51(6):849-52.

118. Mancilla A.C., Madrid S.A.M., Hurtado HC., et al. Small intestine bacterial overgrowth in patients with chronic pancreatitis. Rev Med Chil 2008; 136(8):976-80.

119. Matsumoto J., Traverso LW. Exocrine function following the whipple operation as assessed by stool elastase. J Gastrointest Surg 2006; 10(9):1225-9.

120. Mayfield D., McLeod G., Hall P. The CAGE question naire: validation of a new alcoholism screening instrument. Am J Psychiatry 1974; 131(10):1121-3.

121. Moran P.E., Sosa E.G., Martinez S.M., et al. Bone mineral density in patients with pancreatic insufficiency and steatorrhea. Am J Gastroenterol 1997; 92(5):867-71.

122. Morris-Stiff G., Webster P., Frost B., et al. Endoscopic ultrasound reliably identifies chronic pancreatitis when other imaging modalities have been non-diagnostic. JOP 2009; 10(3):280-3.

123. Mortele K.J., Rocha V.C., Streeter J.L., et al. Multimodality imaging of pancreatic and biliary congenital anomalies. Radiographics 2006; 26(3):715-31.

124. Nakamura Y., Kobayashi Y., Ishikawa A., et al. Severe chronic pancreatitis and severe liver cirrhosis have different frequencies and are independent risk factors in male Japanese alcoholics. J Gastroenterol 2004; 39(9):879-87.

125. Nealon W.H., Walser E. Duct drainage alone is sufficient in the operative management of pancreatic pseudocyst in patients with chronic pancreatitis. Ann Surg 2003; 237(5):614-20; discussion 620-2.

126. Ohmuraya M., Yamamura K. Roles of serine protease inhibitor Kazal type 1(SPINK1) in pancreatic diseases. Exp Anim 2011; 60(5):433-44.

127. Okazaki K., Uchida K., Ikeura T., Takaoka M. Current concept and diagnosis of IgG4-related disease in the hepato-bilio-pancreatic system. J Gastroenterol 2013; 48(3):303-14.

128. Olesen S.S., Bouwense S.A., Wilder-Smith OH. Prega balin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial. Gastroenterology 2011; 141(2):536-43.

129. Olson D.E., Rhee M.K., Herrick K., et al. Screening for diabetes and pre-diabetes with proposed A1C-based diagnostic criteria. Diabetes Care 2010; 33(10):2184-9.

130. Pancreas Study Group, Chinese Society of Gastro enterology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis(Nanjing, 2005). Chin J Dig Dis 2005; 6(4):198-201.

131. Patton R., Hilton C., Crawford M.J., et al. The Pad dington Alcohol Test: a short report. Alcohol Alcohol 2004; 39(3):266-8.

132. Ponchon V., Bory R.M., Hedelius F., et al. Endoscopic stenting for pain relief in chronic pancreatitis: results of a standardized protocol. Gastrointest Endosc 1995; 42(5):452-6.

133. Pozsar J., Sahin P., Laszlo F., et al. Medium-term results of endoscopic treatment of common bile duct strictures in chronic calcifying pancreatitis with increasing numbers of stents. J Clin Gastroenterol 2004; 38(2):118-23.

134. Raman S.P., Salaria S.N., Hruban R.H., Fishman EK. Groove pancreatitis: spectrum of imaging findings and radiology-pathology correlation. AJR Am J Roentgenol 2013; 201(1):29-39.

135. Ramesh H., Reddy N., Bhatia S., et al. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin 40000 enteric-coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis. Pancreatology 2013; 13:133-9.

136. Rothenbacher D., Low M., Hardt P.D., et al. Preva lence and determinants of exocrine pancreatic insufficiency among older adults: results of a population-based study. Scand J Gastroenterol 2005; 40(6):697-704.

137. Rustemović N., Krznarić Z., Bender D.V., et al. Croa tian guidelines for the management of pancreatic exocrine insufficiency. Lijec Vjesn 2012; 134(5-6):141-7.

138. Sakorafas G.H., Sarr MG. Pancreatic cancer after surgery for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2003; 35(7):482-5.

139. Sander-Struckmeier S., Beckmann K., Janssen-van Solingen G., Pollack P. Retrospective analysis to investigate the effect of concomitant use of gastric acid-suppressing drugs on the efficacy and safety of pancrelipase/ pancreatin(CREON®) in patients with pancreatic exocrine insufficiency. Pancreas 2013; 42(6):983-9.

140. Scolapio J.S., Malhi-Chowla N., Ukleja A. Nutrition supplementation in patients with acute and chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28(3):695-707.

141. Sharer N., Schwarz M., Malone G., et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339(10):645-52.

142. Shimizu K., Shiratori K. Chronic pancreatitis. 1. Its epidemiology and symptoms. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2010; 99(1):36-40.

143. Shimosegawa T., Chari S.T., Frulloni L., et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011; 40(3):352-8.

144. Singh S., Midha S., Singh N., et al. Dietary coun seling versus dietary supplements for malnutrition in chronic pancreatitis: a randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(3):353-9.

145. Sommer H., Kasper H. Effect of long-term administration of dietary fiber on the exocrine pancreas in the rat. Hepatogastroenterology 1984; 31(4):176-9.

146. Spanier B.W., Dijkgraaf M.G., Bruno MJ. Epidemio logy, aetiology and outcome of acute and chronic pan creatitis: An update. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22(1):45-63.

147. Spitaels JM. Psychotropic drugs in the treatment of pain in chronic pancreatitis. S Afr Med J 1982; 62(22):797-8.

148. Tandon R.K., Sato N., Garg P.K., et al. Chronic pancreatitis: Asia-Pacific consensus report. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17(4):508-18.

149. Thuluvath P.J., Imperio D., Nair S., et al. Chronic pancreatitis. Long-term pain relief with or without surgery, cancer risk, and mortality. J Clin Gastroenterol 2003; 36(2):159-65.

150. Toouli J., Biankin A.V., Oliver M.R., et al. Manage ment of pancreatic exocrine insufficiency: Australasian Pancreatic Club recommendations. Med J Aust 2010; 193(8):461-7.

151. Uden S., Schofield D., Miller P.F., et al. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: Biochemical profiles in a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:229-40.

152. Vijungco J.D., Prinz RA. Management of biliary and duodenal complications of chronic pancreatitis. World J Surg 2003; 27(11):1258-70.

153. Waljee A.K., Dimagno M.J., Wu B.U., et al. Systematic review: pancreatic enzyme treatment of malabsorption associated with chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(3):235-46.

154. Warshaw A.L., Banks P.A., Fernandez-Del Castillo P. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998; 115(3):765-76.

155. Whitcomb D.C., Gorry M.C., Preston R.A., et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996; 14(2):141-5.

156. Whitcomb D.C., Lehman G.A., Vasileva G., et al. Pancrelipase delayed-release capsules(CREON) for exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis or pancreatic surgery: A double-blind randomized trial. Am J Gastroenterol 2010; 105(10):2276-86.

157. Witt H., Apte M.V., Keim V., et al. Chronic pancreatitis: challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology 2007; 132(4):1557-73.

158. Yamaguchi K., Chijiwa K., Shimizu S., et al. Comparison of endoscopic retrograde and magnetic resonance cholangiopancreatography in the surgical diagnosis of pancreatic diseases. Am J Surg 1998; 175(3):203-8.

159. Yeo P.J., Bastidas J.A., Lynch-Nyhan A., et al. The natural history of pancreatic pseudocysts documented by computed tomography. Surg Gynecol Obstet 1990; 170(5):411-7.

160. Yin Z., Sun J., Yin D., Wang J. Surgical treatment strategies in chronic pancreatitis: a meta-analysis. Arch Surg 2012; 147(10):961-8.

Источник

Это заболевание сопровождается патологическими изменениями ткани поджелудочной железы. В последнее время отмечается рост количества деструктивных форм панкреатита, характеризующихся тяжелым течением и высокой летальностью. Количество неблагоприятных исходов достигает в различных регионах России от 22,7 до 28,3%. Эти печальные цифры связаны с несвоевременными обращениями к врачам, низким качеством диагностики, безграмотным лечением.

Классификация панкреатитов

Патология связана с развитием воспалительного процесса в области поджелудочной железы иногда с вовлечением соседних органов и тканей. В тяжелых случаях процесс осложняется развитием отека железы и асептического панкреонекроза.

По течению болезни различают острый, рецидивирующий и хронический панкреатит. Отличия между острой формой этой болезни и хронической весьма условны. Принято считать, что воспаление поджелудочной железы, возникшее повторно более чем через полгода является обострением хронического процесса, а если интервал составил менее шести месяцев, то это рецидив острой формы.

Одной из основных причин хронического панкреатита у мужчин является злоупотребление алкоголем, симптомы такого поражения прогрессируют и через несколько лет уже могут вызвать необратимые последствия.

Симптомы заболевания

Для приступа острого панкреатита характерны болевые симптомы с локализацией в верхней половине живота, подреберье и иррадиацией в поясницу. Это заболевание характеризуется также частой мучительной рвотой без предварительной тошноты, не приносящей облегчения больному. При этом рвотные массы не носят застойного характера.

В первые дни может наблюдаться слабость, потливость, субфебрилитет. Позже колебания температуры тела приобретают черты гектической лихорадки.

Заболевание может возникать без видимых причин, но чаще всего оно связано с употреблением тяжелой, жирной, острой, жареной пищи и алкоголя. Многие больные имеют патологию ЖКТ или билиарной системы. Особенно часто симптомы панкреатита сопровождают поражение соседних органов у женщин (в 25% случаев);

При осмотре больного можно заметить бледность или легкую желтушность кожных покровов. Важный признак этого заболевания – микроциркуляторные расстройства, выражающееся в акроцианозе и появлении синеватых пятен на лице. Очаги патологической микроциркуляции могут проявляться также на передней поверхности живота, особенно часто они возникают в виде «синяков» области пупка и петехий на ягодицах и ногах – типичных симптомов при панкреатите;

Визуально определяется вздутие верхних отделов живота, пальпаторно определяется повышенная резистентность в верхней половине живота в области проекции железы. Кроме того, отмечается исчезновение или ослабление пульсации в брюшном отделе аорты и болезненность в области левого реберно-поясничного угла;

При прогрессировании процесса можно определяется наличие выраженного инфильтрата и появляется асцит.

Хронический панкреатит

Симптомы хронического поражения поджелудочной железы вне периода обострения бывают стертыми.

Основными признаками этой патологии являются боль в животе, повторная рвота и метеоризм;

При хроническом воспалении поджелудочной железы отмечается диспепсия с выделением «панкреатического кала», отличающегося зловонностью и большим количеством непереваренного жира. При копрологическом исследовании определяется стеаторея, китаринорея, амилорея, креаторея;

У больных часто возникает отвращение к жирной и тяжелой пище. При прогрессировании хронического панкреатита присоединяются симптомы холецистита и сахарного диабета;

При дуоденорентгенографии видна деформация двенадцатиперстной кишки, вызванная давлением головки железы. При томографии и изотопном сканировании отмечается изменение плотности тканей. Иногда в брюшной полости определяется жидкость;

Острое и хроническое воспаление поджелудочной железы требует точной диагностики и верно выбранного метода лечения, поэтому при наличии любых симптомов, указывающих на наличие заболевания, необходимо немедленно посетить врача.

Диагностика панкреатита

Проявляется данная патология болевыми приступами, сопровождающимися рвотой, повышением температуры и нарушением пищеварения.

Сбор анамнеза

Поскольку проявления многих билиарных и желудочно-кишечных патологий во многом схожи с симптомами этой болезни, нужно провести точное диагностирование.

При диагностике хронического панкреатита важно узнать о наличии подобных приступов в анамнезе. Это заболевание склонно к рецидивированию, поэтому, как правило, повторяется при погрешностях в диете и употреблении спиртного. Большинство людей, страдающих этой болезнью, имеют другие патологии желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей.

При этом заболевании больные предъявляют жалобы на боли в животе, рвоту без предшествующей тошноты и слабость. Как правило, люди, страдающие этим недугом, имеют недостаточную массу тела. Причина кроется в том, что после еды боли усиливаются, потому больные не едят и теряют вес;
Часто пациенты жалуются на «синяки», которые возникают из-за микроциркуляторных расстройств кровообращения. На коже могут быть видны кровоизлияния и петехиальная сыпь;

Почти у всех пациентов наблюдается диспепсия, причем жидкий кал имеет зловонный запах и содержит непереваренный жир.

Лабораторная диагностика панкреатита

При исследовании общего анализа крови определяется лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ. Лейкопения и анемия являются неблагоприятным признаком и говорят о тяжелом течении болезни;
При проведении биохимических исследований выявляется наличие С-реактивного белка, повышение концентрации глобулинов, снижение альбуминовой фракции. Уровень ферментов поджелудочной железы при острой форме болезни повышен, а при хронической может быть ниже нормы. Все зависит от состояния паренхимы. Исследование биохимического анализа крови очень важно для диагностики панкреатита.

Это заболевание сопровождается обнаружением в анализе мочи гиперамилазурии, связанной с нарушением функции почек;

Копрологическое исследование показывает нарушение переваривания жиров, углеводов и белков. При исследовании кала обнаруживаются непереваренные клетчатка, волокна и крахмал.

УЗИ-исследование

Для дифференциальной диагностики панкреатита проводится УЗИ, результаты исследования зависят от формы данного заболевания.

При паренхиматозном типе патологии на УЗИ в большинстве случаев контуры железы практически не меняются. Иногда даже не диагностируются изменения протоков;

Отёчно-интерстициальная форма вызывает увеличение железы, изменение ее структуры (появление очагов измененной плотности), неоднородную эхогенность. При правильном лечении размеры железы постепенно приходят в норму, но уплотнения могут сохраняться длительное время;

При фиброзно-склеротическом поражении размеры органа уменьшены, он «сморщен», наблюдается расширение протоков и перипанкреатит;

При кистозной форме с ткани железы образуются мелкие кисты, хорошо видные на УЗИ-исследовании. Ткань органа неоднородна, протоки расширены;

Гиперпластическое течение болезни вызывает увеличение какой-либо части органа (чаще всего головки), контуры тканей неоднородны, границы «размыты», имеются участки измененной плотности.

Прочие исследования

В последнее время для диагностики панкреатита проводят исследование крови на интерлейкины, TNF-a (фактор некроза опухоли) и (PAF) –активацию тромбоцитов. Это дает возможность больше узнать о степени прогрессирования патологического процесса.

Использование МРТ и компьютерных технологий позволяет более точно и быстро поставить диагноз и начать лечение. Применение современных методов диагностики панкреатита значительно уменьшило число ошибочных диагнозов.

Лечение панкреатита

Консервативное лечение панкреатита построено на следующих задачах:

устранении боли;
предотвращении отека тканей железы;
уменьшение симптомов интоксикации;
соблюдении диеты;
предотвращении рецидивов.

Только комплексный и индивидуальный подход к проблеме позволит создать необходимые условия для нормализации функции органа и выздоровления больного.

Лекарственная терапия

Устранение боли является первоочередной задачей при назначении лекарственных препаратов. Для этой цели применяются ненаркотические анальгетики, нейролептики и спазмолитики. Больному вводятся 2 мл 50% р-ра анальгина и 2 мл 2% р-ра папаверина, неплохо помогают устранить болевой симптом и внутривенные инъекции баралгина. В случае отсутствия обезболивающего эффекта назначаются наркотические препараты;

Для лечения острого и купирования обострения хронического панкреатита показано назначение креона – мощного ингибитора нейроэндокринных гормонов. Это препарат при проведении клинических испытаний помог более чем 65% пациентов;

Для снятия интоксикации применяется внутривенное вливание различных растворов (гемодеза, полиглюкина, альбумина глюкозы). Неплохо помогает снять боль капельное введение новокаина. Всего за сутки больному рекомендуется прокапать не менее 3л жидкости;

Для лечения острого и хронического панкреатита часто имеется недостаточность пищеварительных ферментов, которую можно устранить приемом панкреатина, креона, пензитала, панзинорма, мезима, фестала. Для усиления эффекта назначаются также H2-гистаминоблокаторы (ранитидин, фамотидин, циметидин, изатидин). Эти препараты не только улучшают и ферментацию пищи, но и снижают болевые ощущения из-за создания покоя поджелудочной железе.

Назначение панкреатина и диметикона позволяет устранить стеаторею, диарею и связанные с этим метеоризм и растяжение стенок кишечника. Иногда заместительные препараты больные должны принимать длительное время, чтобы избежать возникновения обострений и рецидивов болезни;
При спазме сфинктера Одди назначают спазмолитические препараты (но-шпу, папаверин, галидор, спазмалгон, бускопан). Отлично зарекомендовал себя в качестве спазмолитика дюспаталин, который при панкреатите оказался в 40 раз эффективнее папаверина.

Диетотерапия

Большое значение для лечения при панкреатите играет диета. Больному при этом заболевании назначается питание по столу № 5. Из рациона исключаются: жирное, острое, жареное, специи, солености. Количество вареных яиц в меню ограничивается до 2 штук в неделю;

Механическая нагрузка на желудок должна быть максимально снижена, поэтому предпочтительнее употребление измельченных продуктов, не содержащих грубой клетчатки. Показано также обильное питье. Большое количество жидкости способствует дезинтоксикации и «промывает» почки;

Употребление в пищу меда, сахара и сладостей минимизируют, так как они, находясь внутри кишечника, выделяют газы, усиливающие боль;

Сливочное масло заменяют растительным. Употребление в пищу животных белков максимально снижают до стихания обострения.

В период ремиссии больному рекомендуется соблюдать диету и принимать препараты, рекомендованные врачом. Неплохо подходит для лечения холецистита и панкреатита пребывание в санаториях.

Источник

В России панкреатит — один из наиболее популярных диагнозов. Им принято объяснять практически любую боль в животе, а нередко его «диагностируют» при УЗИ поджелудочной железы у человека без каких-либо симптомов. Разбираемся в тонкостях заболевания вместе с к. м. н., гастроэнтерологом GMS Clinic Алексеем Головенко.

Что такое панкреатит

Панкреатит — это воспаление поджелудочной железы. Этот орган выделяет в 12-перстную кишку (сразу за желудком) ферменты, помогающие пище перевариваться: например, амилазу (для расщепления углеводов) и липазу (для расщепления жиров). При сильном воспалении поджелудочной железы — остром панкреатите — клетки ее разрушаются и ферменты попадают в кровь. Поэтому при любой сильной боли в животе врачи определяют содержание амилазы в крови.

Острый панкреатит — болезненное и очень опасное заболевание. Симптомы его практически невозможно перетерпеть «на ногах»: это сильнейшая непроходящая боль под ложечкой и под левым ребром, которая часто отдает в спину (возникает так называемая опоясывающая боль). Человек с острым панкреатитом часто даже занимает особенное положение на кровати — лежит на левом боку, чтобы не усиливать боль движениями ребер при дыхании. У большинства людей с острым панкреатитом возникает сильная тошнота и рвота, любой прием пищи усиливает боль: ведь поджелудочная железа при приёме пищи начинает выделять ферменты, а это усиливает кровоток, а значит и боль. У многих людей поднимается температура тела.

Диагностика острого панкреатита — удел не столько гастроэнтерологов, сколько хирургов, поскольку интенсивность боли может быть такой же, как при аппендиците и другой «хирургической» патологии.

Как возникает острый панкреатит

Около 70% всех случаев острого панкреатита возникают или из-за отравления алкоголем, или из-за желчнокаменной болезни. Избыточное употребление алкоголя (даже без предыстории в виде алкоголизма) вызывает воспаление поджелудочной железы. По этой же причине люди, систематически злоупотребляющие выпивкой, имеют все шансы не только оказаться в больнице с тяжелым острым панкреатитом, но и долгие годы снова испытывать болевые приступы. Камень желчного пузыря тоже может вызвать панкреатит: проток, выносящий желчь из пузыря в 12-перстную кишку, сливается с протоком поджелудочной железы. Такая ситуация — билиарный панкреатит — требует экстренного вмешательства, например, для рассечения большого дуоденального сосочка: это место впадения протоков в кишку.

Острый панкреатит также может вызвать токсическое действие некоторых лекарств, травма железы при операции или высокое содержание жиров в крови. Крайне редко и, как правило, при наличии других похожих заболеваний поджелудочная железа воспаляется из-за избыточного действия на нее иммунной системы.

Какая бы ни была причина начала заболевания, острый панкреатит всегда сопровождается болью в животе. Предполагать этот диагноз, если от лекарства или какого-то продукта появилось недомогание, не стоит.

С острым панкреатитом разобрались. А хронический?

Если токсическое воздействие на поджелудочную железу не прекращается (например, человек продолжает злоупотреблять выпивкой) или орган был очень сильно поврежден при первом (остром) эпизоде панкреатита, боль возобновляется вновь и вновь.

При обострениях хронического панкреатита анализы крови могут оставаться нормальными. Зато со временем могут появляться внешние признаки, которые врачи обнаруживают, обследуя поджелудочную железу при помощи ультразвука (УЗИ), рентгена (КТ, или компьютерная томография) или магнитно-резонансного исследования (МРТ). Это сужения протоков поджелудочной железы, появление в ней уплотнений — кальцинатов, а также возникновение кист — пузырьков с жидкостью на месте погибшей ткани. Обследование при подозрении на хронический панкреатит проводят ещё с одной важной целью — не пропустить рак поджелудочной железы, который может вначале сопровождаться теми же симптомами.

При постоянно возобновляющемся воспалении поджелудочной железы со временем нарушается ее функция — выделение ферментов, переваривающих пищу. В результате человека беспокоит постоянное вздутие живота, диарея, а стул становится жирным (например, плохо смывается с унитаза). Это состояние — внешнесекреторную недостаточность — удобнее всего выявить, определяя содержание панкреатической эластазы (фермента поджелудочной железы) в стуле.

Как лечить хронический панкреатит

В целом смысл лечения хронического панкреатита — устранить боль. Для этого используют противовоспалительные препараты, например парацетамол. Часто людям с хроническим панкреатитом назначают ферменты. Увы, это далеко не всегда облегчает болевые ощущения. Раньше предполагалось, что добавление в пищу ферментов уменьшит нагрузку на поджелудочную железу — ей не придется выделять собственные ферменты. На деле все не так просто: секреторная (выделительная) активность железы зависит совсем от других веществ — гормонов, например секретина. На их продукцию больше влияет жирность пищи и регулярность ее приема, чем содержание в кишке ферментов-лекарств. Тем не менее ферменты при хроническом панкреатите обязательно назначают (нередко пожизненно), если появились признаки плохой секреции собственных ферментов (вздутие, жидкий стул). Ферменты всегда пьют непосредственно вместе с едой: «между ложками». По этой же причине неграмотно назначать приём ферментов «столько-то раз в день». Правильнее предупредить человека с заболеванием, что препарат следует носить с собой и принимать при любом употреблении пищи.

Диета при хроническом панкреатите облегчает течение заболевания, хотя точно определить список возможных продуктов с первого раза сложно. Однозначно нельзя употреблять разве что алкоголь, однако традиционно рекомендуют есть меньше жирной пищи и чаще перекусывать, отдавая предпочтение медленным углеводам — фруктам и овощам. Готовка исключительно на пару — не самый подтверждённый способ облегчить течение панкреатита, гораздо важнее не злоупотреблять очень пряной пищей. Грубо говоря, от куриной котлеты, пусть и прожаренной без обильного добавления приправ, вреда, скорее всего, не будет.

Главное при лечении хронического панкреатита — убрать причину заболевания.

Если человек страдает алкоголизмом или курит, направить его к наркологу (курение само по себе не вызывает панкреатит, но учащает обострения). Если панкреатит случился из-за камней в желчном пузыре — удалить пузырь. Если в организме нарушен обмен жиров — проконсультироваться у кардиолога и подобрать лечение препаратами, снижающими уровень липопротеидов и триглицеридов, подобрать диету.

У большинства моих знакомых поставлен диагноз «панкреатит», но они не пьют спиртное и ни разу не попадали в больницу с сильным болями. Что не так?

Скорее всего, как и многим другим россиянам, диагноз панкреатита в такой ситуации поставили исключительно по результатам УЗИ. Грамотный специалист по ультразвуковой диагностике не станет устанавливать диагноз за терапевта, гастроэнтеролога или хирурга. Он только опишет изменения и предложит коллеге самому интерпретировать изменения поджелудочной железы. Нередко так называемые диффузные изменения поджелудочной железы становятся поводом поставить диагноз панкреатита человеку вообще без каких-либо симптомов. Это неправильно.

Достоверно судить о панкреатите при УЗИ, строго говоря, можно только обнаружив явные осложнения заболевания — сужения и расширения протока, кальцинаты, кисты.

Да и у ультразвукового метода, как у любого способа диагностики, возможности не безграничны. При настоящем панкреатите предпочтение отдаётся магнитно-резонансной или эндоскопической холангиопанкреатографии. При этих методах получают очень точное изображение протоков поджелудочной железы.

Диффузные изменения поджелудочной железы чаще всего оказываются довольно безобидным накоплением в железе жировой ткани. При отсутствии типичных симптомов хронического панкреатита — изматывающей боли после еды у человека, уже перенёсшего когда-то острый панкреатит, такая ультразвуковая картинка должна всего лишь стать поводом проверить холестерин и, возможно, активнее бороться с избыточной массой тела. Кроме того, очень часто за хронический панкреатит принимают самые частые заболевания в гастроэнтерологии — функциональные расстройства, например синдром раздражённого кишечника. Это неопасное, но очень неприятное заболевание, при котором кишка становится слишком чувствительна к растяжению газом и пищей, реагируя спазмом (коликами). Очень часто такая функциональная боль (то есть боль, не связанная с воспалением или опухолью) возникает у людей, пребывающих в постоянном стрессе. Потому и лечение функциональной боли — это не только приём лекарств-спазмолитиков и других гастроэнтерологических препаратов, но и работа с психоэмоциональным состоянием: когнитивно-поведенческая психотерапия, увеличение физической активности и даже йога.

Не каждая боль в животе — это панкреатит. И это радует.

Источник: the-challenger.ru

Источник

Введение

Заболеваемость и распространенность хронического панкреатита (ХП) остается дебатируемой в довольно широких пределах цифрой. Так, формальные исследования медицинских реестров и опросов специалистов показывают частоту около 7–14 на 100 тыс., в то время как моделирование, основанное на приблизительной выживаемости 15–20 лет, и особенностях заболевания, оценивает встречаемость ХП в популяции от 120 до 143 на 100 тыс. [1–3]. Систематический анализ данных по 195 странам и территориям показал, что стандартизированная по возрасту распространенность панкреатита в целом и количество лет, прожитых с инвалидностью, увеличились в период с 1990 по 2017 г. [2]. При этом данные о тенденции к увеличению распространенности ХП также наблюдались в нескольких странах [4, 5]. Если же учесть, что сама по себе диагностика ХП довольно проблематична и не существует однозначного воспроизводимого теста для постановки диагноза, распространенность ХП в популяции может оказаться и выше. Таким образом, ХП стал критической проблемой общественного здравоохранения.

К особенностям заболевания относится, в частности, его периодизация. Ранняя стадия (приблизительно 5 лет) характеризуется эпизодами острого панкреатита (ОП), болевым синдромом, госпитализациями и хирургическими вмешательствами. Промежуточная стадия (от 5–10 лет) проявляется уменьшением остроты проявлений и формированием стриктур главного желчного протока, протоков поджелудочной железы (ПЖ), формированием кист и других структурных изменений, постепенным появлением панкреатической недостаточности. В позднюю стадию, которая начинается примерно через 10 лет после первой атаки ОП, острые проявления довольно редки, основные проявления ХП — это сахарный диабет и экзокринная недостаточность ПЖ. Выраженность и последовательность явлений значительно варьируют, и поэтому пациенты с ХП могут оказываться под наблюдением разных специалистов: эндокринологов, гастроэнтерологов, терапевтов. Таким образом, множество факторов влияют на оценку распространенности заболевания [6, 7].

Немаловажно, что ХП взаимосвязан с атаками рецидивирующего ОП. В одном длительном наблюдении [7] пациентов, госпитализированных по поводу ОП, выяснено, что рецидивирующий ОП развивается у 17%, а хронический — у 7,6%. Чаще рецидивирующий ОП (25%) и ХП (16%) диагностируются впоследствии у пациентов с алкогольной этиологией. С другой стороны, около 50% пациентов с ХП имеют в анамнезе приступы ОП [6]. Таким образом, в отношении этих видов панкреатита можно рассуждать о некоем их общем континууме исходов и осложнений.

Этиология и патогенез ХП

В основе патогенеза ХП лежит разрушение ткани активированными пищеварительными ферментами, в дальнейшем такие общеизвестные механизмы, как воспаление, оксидативный стресс, отек, ишемия, приводят к прогрессирующей деструкции и фиброзу ткани ПЖ [8–10]. Около 80% случаев ХП обусловлены злоупотреблением алкоголя и осложненной желчнокаменной болезнью (ЖКБ). В качестве более редких причин называют наследственный, аутоиммунный, тропический и идиопатический панкреатит [7, 11].

Широко принятыми в практике и отечественной научной среде являются классификации ХП: Марсельско-Римская классификация (1988 г.) [12] и клиническая классификация по В.Т. Ивашкину (1990 г.) [13]. Среди новых современных классификаций, наиболее полно учитывающих причины панкреатитов, необходимо выделить этиологическую классификацию TIGARO [14] и многофакторную классификацию M-ANNHEIM [15].

Клиническая картина ХП

Для ХП довольно характерен типичный болевой синдром — постоянная (от умеренной до сильной) боль в эпигастрии (53% случаев), несколько реже встречается перемежающаяся боль (32%). Экзокринная недостаточность констатируется у 10–13% пациентов к моменту постановки диагноза, эндокринная — у 10–33%. Нутритивная недостаточность (ИМТ <18 кг/м²) присутствует у 8%, остеопения — у 29–52%, остеопороз — у 17–32%. Дефицит жирорастворимых витаминов выявляется в 17–38% случаев [6, 16].

Методы диагностики ХП

Ввиду столь разнообразной биохимической и клинико-инструментальной картины остается констатировать отсутствие простого, неинвазивного и хорошо воспроизводимого (инструментального/лабораторного) теста. Таким образом, диагноз складывается из наличия характерного болевого синдрома, визуальной картины и/или гистологического подтверждения.

Наиболее типичными проявлениями ХП, визуализируемыми при инструментальной диагностике, являются кальцификаты в протоках, изменения структуры протоков ПЖ, атрофия паренхимы с участками регенерации, расширение общего желчного протока и псевдокисты. Находками также могут быть тромбоз воротной, селезеночной вен, артериальные псевдоаневризмы [17, 18].

Высокоспецифичными методами дифференциальной диагностики ХП являются эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) с прицельной тонкоигольной биопсией и позитронно-эмиссионная компьютерная томография с фтордезоксиглюкозой (доказанные чувствительность и специфичность 91% и 87% соответственно) [19].

Наилучшими методами визуализации признаются магнитно-резонансная томография (МРТ) и ЭУЗИ. В отношении визуализации методы сопоставимы, но последний имеет преимущество в возможности тонкоигольной биопсии. Сама же биопсия является «золотым стандартом» диагностики ХП. По данным исследований зарубежных авторов, при помощи ЭУЗИ-биопсии были диагностированы случаи опухолевого поражения ПЖ, а чувствительность, специфичность и диагностическая ценность данного исследования превысили 90% [20].

Тем не менее имеются данные [21], позволяющие считать именно тонкоигольную биопсию недостаточно чувствительной ввиду того, что образцы ткани, получаемые этим методом, отражают локальную ситуацию, в то время как выраженность фиброза в значительной степени может варьировать в разных участках железы. Естественно, инвазивность исследований увеличивает частоту осложнений. Биопсия под контролем ЭУЗИ ассоциирована с риском кровотечений, перфораций, инфекций, ОП, травм железы. Общая их частота может достигать 2,5%. Гибель в результате таких процедур (0,1–0,8%) вызвана массивными кровотечениями или осложнениями из-за перфорации двенадцатиперстной кишки (ДПК) [22].

Компьютерная томография (КТ), ретроградная панкреатохолангиография (РХПГ) обладают несколько меньшим диагностическим потенциалом, что соотносится, видимо, со степенью визуализации. РХПГ отличается большой частотой осложнений (до 10%, из них тяжелыми являются посткатетеризационный панкреатит, перфорация ДПК, травма железы и протоков) и летальности до 0,12% [23].

К дополнительным диагностическим тестам относятся методы выявления экзокринной и эндокринной недостаточности: определение уровней фекальной эластазы 1, хемотрипсина, жира, сывороточных трипсиногена, глюкозы. Ряд исследований проводят посредством анализа панкреатическиго сока из дуоденального аспирата. Однако стоит отметить, что эндокринная и выраженная экзокринная недостаточность проявляются обычно при значительной потере паренхимы ПЖ, — так, например, стеаторея выявляется при утрате 90% ацинарных клеток, т. е. довольно поздно [8, 24]. Таким образом, основу диагноза чаще составляют характерный болевой синдром и картина, полученная методами лучевой диагностики.

Методы лечения ХП

Консервативное лечение включает сбалансированную диету, обезболивающие препараты, панкреатин, антиоксиданты, отмену алкоголя и табака [6, 11, 25]. J.D. Machicado et al. [26] в популяционном исследовании наблюдали 89 пациентов с ХП, 76% из них жаловались на абдоминальную боль, однако только 30% потребовалось эндоскопическое или хирургическое вмешательство, таким образом, медикаментозное лечение может считаться удовлетворительным у многих пациентов. Продолжающийся прием алкоголя ассоциирован с рецидивом болей, а продолжение курения табака повышает риск неэффективности эндоскопического и хирургического лечения [27].

Виды хирургического лечения ХП [6, 7, 16, 28, 29]:

Эндоскопическое вмешательство показано для улучшения оттока панкреатического секрета, применяется стентирование, сфинктеротомия, литотрипсия и экстракция. Есть сообщения о волновой дистантной литотрипсии, которую применяли для дробления крупных конкрементов перед эндоскопическим вмешательством, но данная процедура не стандартизирована для ПЖ и недостаточно изучена. Эндоскопическое вмешательство оказывается неэффективным примерно у 1/3–1/2 пациентов, которым в дальнейшем может планироваться хирургическое лечение.
Декомпрессионные операции. Латеральная панкреатикоеюностомия показана при множественных стриктурах главного протока ПЖ, значительной его дилатации и отсутствии значимого процесса в головке ПЖ. Полноценное удаление конкрементов, формирование достаточно длинного анастомоза обычно обусловливают адекватное дренирование ПЖ, снижают давление в протоках ПЖ и приводят к значительному уменьшению болей. А сохранение паренхимы ПЖ уменьшает риск экзо- и эндокринной недостаточности. При единичной стриктуре протока возможны разные варианты панкреатико-энтеро-анастомозов, в том числе на искусственно сформированной выключенной кишечной петле.
Резекционные операции. Панкреатодуоденальная резекция (ПДР) планируется пациентам с преимущественным поражением головки ПЖ и отсутствием выраженной дилатации протоков, показана также при устойчивом дуоденальном стенозе и высоком риске злокачественного процесса, является операцией выбора при стойком болевом синдроме, резистентном к стандартному обезболиванию. Несмотря на эффективность процедуры, при большом объеме резецируемой паренхимы повышается риск эндо- и экзокринной недостаточности. Для исключения злокачественной опухоли выполняется резекция ПЖ с забором материала для гистологического исследования — идеально интраоперационное срочное гистологическое исследование для определения объема резекции, так как несвоевременно установленный диагноз рака ПЖ существенно ухудшает прогноз.

Более современными методами лечения являются дуоденум-сохраняющие операции: Бегера, Берна и Фрея. При операции Бегера удаляется/вылущивается головка ПЖ, с оставлением естественного просвета (общего желчного протока) и воротной вены. Операция Берна характеризуется пересечением головки ПЖ перед воротной веной, что требует наложения только панкреатико-энтерального анастомоза и сокращает время операции. Вариант Фрея помимо субтотальной резекции головки ПЖ предусматривает продольную панреатикоеюностомию и показан при множественных стриктурах проксимальных отделов протока ПЖ. Дистальные резекции ПЖ имеют те же показания, что и панкреато-дуоденальная резекция, но не должны выполняться при подозрении на малигнизацию [6, 7, 11]. При изучении отдаленных результатов (медиана срока наблюдения 16 лет) операции Бегера и Фрея оказываются сопоставимыми по летальности (39% и 34% соответственно), частоте экзокринной (77% и 83%) и эндокринной (87% и 86%) недостаточности [30].

Тотальная панкреатэктомия раньше рассматривалась как «операция отчаяния» при невозможности проведения менее радикального вмешательства, неэффективности резекционных операций, при резистентном к терапии болевом синдроме или при некупирующихся осложнениях. Однако в современном варианте с аутотрансплантацией островковой ткани данный вид хирургического лечения все чаще находит свое применение как самостоятельный вид терапии, имеющий хороший эффект в отношении боли, более простой в исполнении, хотя и требующий подбора заместительной ферментной терапии и тщательного гликемического контроля. Основное показание — боль при панкреатите с узким главным протоком. Часть таких пациентов даже не нуждаются в инсулинотерапии [6, 30].

В результате совершенствования хирургической техники, нарастания ее прецизионности, появления нового инструментария, шовного материала, концентрации пациентов в крупных специализированных хирургических центрах летальность после резекций ПЖ удалось снизить до весьма приемлемой цифры — 1% [31, 32], с сохранением существенного общего количества осложнений до 36% [32]. Так или иначе, остаются нерешенными вопросы: могут ли отдельно взятые различные варианты техники анастомоза, сохранение ДПК, лапароскопический доступ, применение хирургического клея для усиления герметичности анастомоза, интраоперационной микроскопии и робототехники повлиять на частоту хирургически значимых осложнений (кровотечение, абдоминальная инфекция, фистула) после традиционных видов резекции ПЖ [33, 34]. Отчасти трудность изучения частоты осложнений зависит от факторов, обусловленных исполнителем, для устранения которых требуются результаты серий операций, выполненных одним хирургом; такие публикации пока редки. Клинически значимыми могут быть и терапевтические осложнения: гастропарез, экзо- и эндокринная панкреатическая недостаточность, нутритивные проблемы [35, 36].

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖ) находится на 7-м месте по частоте среди злокачественных образований желудочно-кишечного тракта [37], однако ввиду относительно позднего выявления занимает 3-е место среди причин смерти от всех онкологических заболеваний. Так как на ранних стадиях заболевания симптоматика отсутствует или не демонстрирует специфичности, к моменту клинической манифестации только 20% пациентов имеют резектабельную опухоль. Это в значительной степени определяет довольно низкую среднюю 5-летнюю выживаемость на уровне 2–9% [38]. В Российской Федерации частота РПЖ соответствует наихудшим показателям, которые регистрируются в Восточной Европе, — порядка 11–12 на 100 тыс. в год [39]. Аденокарцинома ПЖ составляет 80–85% всех случаев РПЖ и имеет один из худших прогнозов по летальности [40].

Патогенез аденокарцином, согласно общепринятой модели (теория описана для железистых клеток толстой кишки и экстраполирована на основные виды аденокарцином других тканей), является стадийным процессом [41]. На первом этапе возникает определенная мутация гена из семейства RAS (Retrovirus Associated DNA Sequences — последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом, это семейство белков, которые являются важными звеньями в передаче молекулярных сигналов внутри клетки, их основная роль состоит в регуляции клеточных делений, для РПЖ характерна мутация KRAS), в результате которой дефектный белок теряет способность инактивироваться гидролизом гуанозиндифосфата, данная ситуация ассоциирована с протоковой эпителиальной дисплазией 1-й степени. В дальнейшем, в результате потери функции онкосупрессоров (p53, p16, Smad4) последовательно формируются дисплазия 2-й и 3-й степени, а затем аденокарцинома. Эти гены вовлечены в процесс деления и дифференцировки клеток, их мутации определяются в 50–95% случаев РПЖ. Описаны также мутации и других генов, ассоциированных с РПЖ, но встречающихся реже — в 1–20% случаев [42, 43].

Специфическое расположение ПЖ делает весьма затрудненным ее пальпацию и визуализацию, отдаляя диагностику неоплазий до поздних стадий [6]. К тому же протоковая аденокарцинома относится к первично-генерализованным заболеваниям. Наиболее изученным и, теоретически, потенциально курабельным механизмом первичной генерализации является эпителиально-мезенхимальная трансформация. Для ацинарных эпителиальных клеток некоторых тканей в норме существует возможность трансформации эпителиальных клеток в мезенхимальные и их активная миграция в место выполнения новой функции. Если клетки, в которых запущены диспластические процессы, мигрируют на фоне активированного механизма трансформации, то новые очаги дисплазии появляются в отдаленных тканях и органах на этапе, предшествующем окончательной малигнизации первичного очага [43, 44]. Выраженная генетическая гетерогенность очагов РПЖ, связанная с эволюционным отбором в условиях разных тканей и органов, значительно снижает эффективность таргетной терапии [44]. Особенности кровообращения и иннервации гепато-панкреато-дуоденальной зоны также обусловливают раннее метастазирование в заинтересованные органы [6].

Клиническая картина РПЖ при обращении за медицинской помощью обычно соответствует возникшим осложнениям: желтуха, холангит, выраженное похудение, признаки стеноза ДПК [44]. В рамках данной статьи наибольший интерес представляют случаи, дебютирующие как приступ панкреатита.

Отдельная тема — случайно выявленные объемные образования ПЖ. Чаще всего они являются доброкачественными кистозными образованиями ПЖ. Для этих случаев продолжают разрабатываться схемы наблюдения и онкоскрининга [45]. В случае возникновения показаний к хирургическому лечению, ввиду того, что небольшие атипичные резекции несут те же риски (рецидив, панкреатит, фистула, абдоминальная инфекция, органная дисфункция), предпочтение отдают более радикальным методам [46].

К существующим стратегиям радикального лечения РПЖ относят резекцию ПЖ, чаще ПДР и панкреатэктомию. В то время как неоадъювантная терапия (комбинированная химиотерапия) не демонстрирует эффекта в увеличении выживаемости при РПЖ, адъювантная терапия (комплексная, в том числе химиотерапия), в целом сходная с таковой при других видах аденокарцином, рекомендована к применению. Необходимые цитотоксичные препараты подбирают, ориентируясь на выраженность процесса по классификации TMN и тяжесть состояния пациента (т. е. способность эту терапию перенести) [33].

Таргетная терапия подбирается для ведущих и наиболее частых мутаций на этапах доклинической разработки [47]. В редких случаях (1–10%) РПЖ вызывается мутациями, отличными от KRAS, Tp53 и др. Например, BRCA — ген, ассоциированный с раком яичников, мутация которого встречается с частотой от 1/300 до 1/800 при РПЖ в зависимости от этнической группы. При наличии мутации этого гена РПЖ входит в тройку наиболее распространенных онкологических заболеваний [48, 49]. Согласно руководству по лечению аденокарциномы ПЖ Национальной комплексной онкологической сети (NCCN, США) рекомендуется генетическое исследование биоматериала и при обнаружении мутации BRCA — лечение ингибиторами PARP [50]. Последние демонстрируют больший эффект по сравнению с плацебо и стандартной химиотерапией при раке яичников, груди и простаты, вызванном дефектом BRCA. Ожидается эффект и в случаях РПЖ [51].

Ввиду относительной редкости РПЖ даже весьма высокоспецифичные методы его скрининга в общей популяции подвергали бы риску ненужного, довольно калечащего хирургического лечения сотни пациентов ежегодно [52, 53]. Таким образом, внимание исследователей привлекает целесообразность скрининга в группах риска. К известным факторам риска относятся злоупотребление алкоголем, табаком, сахарный диабет, ожирение, ОП и ХП [33, 54]. В отличие от других факторов риска, ХП характеризуется тем, что пациенты с этим заболеванием часто обращаются за медицинской, в том числе хирургической, помощью и нередко имеют показания к хирургическому вмешательству [55].

Взаимосвязь панкреатита и РПЖ

Данная взаимосвязь довольно хорошо изучена. Согласно данным нескольких метаанализов [56, 57] средняя частота РПЖ у пациентов с ХП составляет приблизительно 1–3%. Риск же заболеть РПЖ в течение жизни на фоне ХП достигает 14%. Характерно, что выявление большинства случаев РПЖ на фоне панкреатита происходит в течение первого года и даже первых месяцев после эпизода ОП. Риск существенно уменьшается через 1 год наблюдения, хотя остается повышенным и после 10 лет наблюдения. Наибольшая частота РПЖ при ХП характерна для наследственного панкреатита — относительный риск достигает 50% [10, 55, 58].

Обнаружение короткой временной связи между атакой рецидивирующего ХП или ОП и выявлением РПЖ, очевидно, указывает на частоту манифестации РПЖ в виде панкреатита. А наличие долговременной связи (после 10 лет наблюдения сохраняется более чем двукратный риск обнаружения РПЖ по сравнению с когортами без панкреатита) наиболее удобно объясняется онкогенезом на фоне хронического и рецидивирующего воспалительного процесса. Важно, что несколько исследовательских групп [10, 55, 58] подчеркивают взаимосвязь РПЖ и панкреатита, не связанного с ЖКБ, в то время как панкреатит, ассоциированный с холедохолитиазом, не несет повышенных онкорисков. Поддерживается идея о необходимости онкопоиска у пациентов с ХП и сообщения о частых находках онкопатологии и дисплазии высокой степени в гистологическом материале пациентов, оперированных по поводу ХП.

Некоторые исследователи склонны трактовать связь ХП и РПЖ как первичную ошибочную диагностику ХП вместо РПЖ. Причем период до установки правильного диагноза может занимать до 2 лет, что может быть критичным для своевременного начала лечения РПЖ [59, 60].

Наиболее вероятными причинами того, что имеющий место РПЖ остается не выявленным на фоне приступа ОП или атаки ХП, могут являться следующие обстоятельства:

При выполнении КТ обнаруженные изменения железы часто трактуются как ее воспаление, а не как опухоль, тем более что размер опухоли может быть намного меньше объема, вовлеченного в воспалительный процесс.
Выявление очевидной причины панкреатита (ЖКБ или алкоголь) обычно ведет к прекращению диагностического поиска.
МРТ и КТ не являются обязательным стандартом ведения пациентов с ОП.

Так как относительный риск выявления РПЖ в течение первых месяцев после диагностики ОП намного выше, чем в общей популяции [61], а также более высоки шансы иметь резектабельную и курабельную стадию рака в течение полугода после приступа ОП, чем обнаруженную у пациентов без панкреатита в анамнезе [60], возникает закономерный вопрос о целесообразности мер по выявлению онкопатологии при ОП или в ближайшее время после купирования острого воспаления, или при имеющихся показаниях к оперативному лечению. При наличии же ХП и других факторов риска (употребление алкоголя и табака, метаболический синдром, возраст >60 лет, признаки наследственного панкреатита) онкопоиск выглядит еще более актуальным [59].

Наличие статистической связи РПЖ и ХП стимулирует поиск и общих патогенетических звеньев этих двух заболеваний. Хроническое воспаление увеличивает частоту деления клеток, повышая вероятность дефектов ДНК, эта взаимосвязь открыта еще Вирховым и в последующем нашла более детальное подтверждение [62]. Довольно известной стала закономерность: чем выше частота деления (стволовой) клетки отдельно взятой ткани, тем выше частота ее малигнизации в популяции [63]. Таким образом, хроническое воспаление ткани в большинстве случаев может рассматриваться как фактор онкориска.

В качестве же общего патогенетического механизма непосредственно ХП и РПЖ предлагается теория протоково-ацинарной трансдифференциации. Для более быстрого восстановления экзокринной функции железы (после приступа панкреатита) часть клеток протоков имеет возможность передифференцировки в ацинарные клетки, генетические ошибки в ее ходе могут быть причиной начала диспластического процесса [64].

Высказываются сомнения и в отношении клеточной первопричины аденокарциномы ПЖ. Традиционно считается, что мутируют собственно протоковые клетки, — на основании того, что биохимические маркеры клеток при дисплазии и аденокарциноме более близки именно к протоковому эпителию [42, 52, 53], последнее также корреспондирует и с текущей теорией стадийного аденоканцерогенеза B. Vogelstein et al. [41]. Тем не менее небезосновательна и альтернативная теория о том, что в основе РПЖ может лежать и мутагенез щеточных клеток протоков, которые вовлечены в механизмы транспортировки и инактивации трипсина, что могло бы объяснить общность патогенеза РПЖ и ХП [65].

Дифференциальная диагностика РПЖ и ХП

Задачу скорее можно формулировать как диагностику сопутствующего РПЖ на фоне ХП, ибо вокруг очага существующего онкологического процесса обязательно будет формироваться ореол воспаления и фиброзирования ПЖ как компонент адаптации организма к туморогенезу. Основным инструментарием служат методы визуализации. Как уже отмечалось, преимуществом обладают МРТ и ЭУЗИ. Типичный ХП и РПЖ нетрудно отличить стандартными подходами, однако высокая частота фенотипа ХП с преимущественным поражением головки ПЖ (10–20%) представляет вызов для диагноста [66]. Кальцификаты и отсутствие четких границ очага свидетельствуют в пользу хронического воспаления, в то время как прерывистость контура протока, расширение обоих протоков (в результате стеноза в пре- и периампуллярной зоне головки ПЖ), усиление сосудистого рисунка более вероятны для РПЖ [67]. Разработано несколько авторских наборов (больших и малых) критериев, признанных организациями и рекомендованных к применению [68]. Эндоскопическая ультразвуковая эластометрия бывает сопоставимой с тонкоигольной биопсией под ЭУЗИ-ассистенцией, хотя и в значительной степени оператор-зависима [69]. Уже внедрено в практику и продолжает изучаться множество биомаркеров, характерных для РПЖ. Мутации могут обнаруживаться в панкреатическом соке, собранном во время эндоскопического исследования, нативного или усиленного секретином, в биопсийном материале после операции по поводу ХП или прицельной биопсии, в крови, слюне, даже в выдыхаемом воздухе [6, 70].

Генетические маркеры ХП и РПЖ

Наследственный ХП. В основе патогенеза большинства случаев этого заболевания лежат мутации генов, вовлеченных в инактивацию трипсина. PRSS1 — ген катионного трипсиногена, несколько мутаций которого ассоциированы с большинством случаев наследственного ХП. Мутации в гене SPINK1 приводят к нарушению функции панкреатического секреторного ингибитора трипсина. Описаны несколько мутаций этих генов, приводящих к различным фенотипам ХП (различающихся по возрасту начала заболевания, его злокачественности) [71]. Известны также мутации генов других систем, которые могут проявляться клинической картиной ХП, например, описано более 800 мутаций CFTR — гена, кодирующего один из белков хлоридного ионного канала, вызывающих нарушение работы различных органов. Некоторые мутации CFTR обнаруживаются с повышенной частотой при наследственном ХП и также ассоциированы с риском РПЖ [72].

Наследственный ХП ассоциирован с наибольшей частотой РПЖ, что поддерживает теорию об общих патогенетических звеньях обоих заболеваний.

Онкогены и гены-онкосупрессоры при ХП. В операционном биоматериале ПЖ, периферической крови и панкреатическом соке пациентов с ХП нередко обнаруживается мутация KRAS, точная частота неизвестна. В исследованиях разброс составляет от 0% до 60%. Данные о частоте РПЖ при выявленной мутации на фоне ХП пока противоречивы. Например, в выборке из 12 пациентов у двоих выявлен РПЖ на 18 и 24 мес. наблюдения. А в другом, из 20 таких пациентов, ни у кого малигнизации не выявлено [72, 73].

Помимо мутации KRAS наличие мутаций онкосупрессорных генов p53, p16, Smad4 значительно повышает риск обнаружения онкологии в железе. Обычно наличие 3 мутаций соответствует 100% его частоте на фоне имеющегося ХП [74].

Какой вес может иметь та или иная мутация в принятии решения о хирургической тактике, еще предстоит выяснить. Для этого нужен анализ многолетних наблюдений пациентов с той или иной степенью дисплазии, тем или иным набором мутаций. В любом случае выставление показаний к оперативному лечению должно сопровождаться междисциплинарным консультированием пациента с учетом резектабельности, курабельности и пр., наличия вариантов лечения в зависимости от онкогенетического варианта. Существенный вклад в удачное лечение вносит оценка общего состояния пациента. Большой интерес представляют набирающие популярность шкалы коморбидности, оценивающие вероятность выжить в течение ближайших лет в зависимости от набора хронических заболеваний и степени их компенсации [74]. Сопоставляя сроки выживания при хронической патологии и среднюю выживаемость после радикального хирургического лечения, возможно приблизиться к максимальной объективизации процесса лечения онкологического больного.

Вопрос о целесообразности скрининга РПЖ в общей популяции пока не решен, необходимость применения скрининговых методов в группах риска остается предметом дискуссии [54]. Даже если бы существовал диагностический тест со специфичностью 99%, то при частоте заболевания 10 на 100 тыс. у 100 пациентов был бы ложноположительный тест. Рассуждение можно и продолжить таким образом, что раз относительный риск выявления РПЖ в результате малигнизации ХП приближается к 2, то такой тест был бы ложноположительным у 50 из 10 тыс. пациентов, что в свете решения вопроса, например, о ПДР остается неприемлемым. Специфичность даже лучших имеющихся тестов несколько меньше.

Иная проблема — манифестация РПЖ по типу ХП, когда относительный риск выявления РПЖ в течение первых месяцев достигает 50–120 на 100 тыс. Хотя и в этих случаях сохраняется риск ложноположительного онкологического диагноза, все же он обещает быть меньше, чем при скрининге общей популяции пациентов. Изменит ли это возможности хирургического лечения РПЖ, и предстоит выяснить будущим исследователям.

В завершение хочется сказать о профилактике: некоторые факторы риска можно модифицировать, чтобы (как минимум) отсрочить начало РПЖ при ХП: курение сигарет, ожирение и диабет. Противодиабетический препарат метформин продемонстрировал ингибирование экспериментальной индукции опухоли, и его применение связано с более низким риском РПЖ. Таким образом, он может стать химиопрофилактикой даже у людей, не страдающих диабетом [75].

Заключение

Таким образом, РПЖ — хотя и редкое, но крайне злокачественное заболевание, успешное радикальное лечение которого затрудняет поздняя диагностика. В патогенезе РПЖ могут участвовать генетические факторы, сахарный диабет, курение и употребление алкоголя. Клинически существует значительное совпадение между двумя состояниями, при этом гистологическую картину трудно получить и интерпретировать в этих условиях. Могут быть полезны биомаркеры, такие как CA19–9 и другие, а также множество новых методов визуализации. Лечение должно быть индивидуализированным, поскольку хирургия дает единственный шанс на излечение, хотя и в очень немногих случаях. При этом относительная редкость заболевания не позволяет мониторировать его скрининговыми методами в общей популяции, и даже в группах риска скрининг спорен. Тем не менее ХП привлекает внимание с двух точек зрения: как фактор риска РПЖ у пациента, которому планируется вмешательство на железе, и как вариант манифестации РПЖ. В обоих случаях представляется научно небезынтересным (а в первом случае — и насущным) изучение мутаций (генетический материал, РНК в биосредах) в группах риска ОП, ХП, РПЖ для прогнозирования возможной малигнизации и своевременной конверсии стратегии ведения пациента в сторону более агрессивной хирургии. Не менее актуальным представляется и поиск теста (совокупности тестов), обладающего высокой специфичностью, информативностью и чувствительностью при минимальной инвазивности и безопасности для пациента.

Источник