Ошибки фармацевтических компаний

Прошедшее десятилетие было не самым удачным для фармацевтических компаний и производителей медицинского оборудования. И те и другие постоянно сталкивались с проблемами безопасности продукции. Хуже всего пришлось Johnson & Johnson: компания даже вынуждена была отчитываться в Конгрессе за дефектную партию детских препаратов Motrin, Tylenol и других лекарств.

В одних случаях на упаковке была неправильно указана доза, в других — источником проблем было само действующее вещество, утверждает Комиссия по контролю за лекарствами и питательным веществами (FDA). Пациенты, скорее всего, не пострадали — чего нельзя сказать о репутации Johnson & Johnson.

Motrin — лишь последняя в череде неудач, подпортивших репутацию фармацевтов. Производителям лекарств и медицинского оборудования нравится думать, что они развивают медицину, и, как правило, это так. Их исследования позволили создать прорывные препараты вроде Gleevec (против лейкемии) или Zocor (снижающего уровень холестерина в крови). Но чаще, чем готовы признать участники рынка, попытки исцеления приводят к печальным результатам.

Десять лет назад считалось, что секвенирование генома откроет бесконечный источник новых лекарств. Ничего подобного не случилось. Количество новых препаратов не увеличилось, а на стареющие медицинские хиты валились неудачи.

Решающий удар пришелся на 2004 год, когда компания Merck отозвала Vioxx. Компания активно рекламировала лекарство как безопасное обезболивающее, поскольку оно, в отличие от конкурентов, не вызывало язвы. Но выяснилось, что препарат увеличивает вероятность сердечных приступов. В Merck замалчивали историю с сердечными приступами несколько лет, пока можно было оспаривать факты. Компании удалось ограничить сумму судебных выплат $5 млрд, но эхо скандала с Vioxx до сих пор продолжает отдаваться по всей отрасли. Возможные побочные эффекты лекарств, особенно на сердце, стали проверяться куда тщательнее. Из-за этого упали, например, продажи препарата от диабета Avandia производства GlaxoSmithKline.

С тех пор проблемы с безопасностью были выявлены у множества лекарств и медицинских приспособлений. Антидепрессанты, как оказалось, могут повышать уровень суицидальных настроений у детей и подростков. В некоторых сердечных дефибрилляторах обнаружились бракованные провода, которые могли отказать в самый нужный момент. Продажи Trasylol фирмы Bayer (препарат уменьшает кровотечения при полостных операциях) были приостановлены после того, как группа независимых исследователей показала повышение риска смерти пациентов в результате его использования.

Проблема отчасти в том, что фармакологический бизнес зависит от блокбастеров больше, чем любой другой, кроме, пожалуй, Голливуда. Чтобы создать один-единственный хит, надо перепробовать сотни потенциальных лекарств и потратить больше $1 млрд. Награда за это может быть огромной: понижающий уровень холестерина Lipitor фирмы Pfizer заработал в прошлом году больше денег, чем кассы всех кинотеатров Америки, — $11 млрд против $10,3 млрд.

Чтобы отсеять сильно токсичные препараты, годятся и небольшие исследования. Но большинству массовых препаратов требуются обширные клинические испытания на тысячах пациентов. Некоторые редкие, но очень серьезные проблемы выявляются только после того, как препарат выходит на рынок и его начинают принимать уже сотни тысяч.

Проблемы безопасности часто застают компании врасплох. Сложно сохранить репутацию, когда твой препарат случайно наносит людям вред. На штрафы и судебные издержки уходят миллиарды, а последствия могут быть очень далеко идущими. Изъятие Baycol фирмы Bayer (снижающего уровень холестерина) отпугнуло многих пациентов от всех аналогичных препаратов, хотя такие лекарства, как Lipitor или Zocor компании Merck, могут, как доказано, спасать жизни, не создавая побочных эффектов.

Обычно у крупных компаний в разработке находится столько препаратов, что одна неудача не становится катастрофой. Но иногда, стараясь поскорее оправдать ожидания пациентов, фармацевтические гиганты слишком полагаются на средства, оказывающиеся неработоспособными. Bristol-Myers Squibb подняли ажиотаж вокруг препарата Vanlev, стабилизирующего артериальное давление. Но в результате лекарство так и не вышло на рынок, а компания много лет находилась в упадке. Pfizer потратила больше $1 млрд, тестируя новый сердечный препарат Torcetrapib. Но в 2006 году исследования были спешно свернуты: оказалось, что лекарство увеличивает смертность в широком клиническом испытании.

Иногда фармацевтическая компания вкладывает столько усилий в разработку нового средства, что ей трудно признать свою неудачу. Pfizer десять лет испытывала новую форму инсулина в ингаляторах под названием Exubera. Компания ухватилась за продукт, хотя аппарат был очень громоздким, что сразу лишило его главного предполагаемого преимущества — удобства в использовании. Компания не отказалась от него даже после того, как некоторые исследования показали снижение дыхательной функции при использовании Exubera. Препарат вышел на рынок в 2006 году, но практически не продавался. В 2007 году компания сняла его с производства и согласилась выплатить $2,8 млрд, чтобы только поскорее забыть об этой истории.

В 2001 году Eli Lilly рекламировала как потенциальный хит свой препарат от инфекций крови. Но FDA рекомендовала ограничить его применение небольшой группой пациентов. Лекарство до сих пор остается на рынке, но продажи его совсем невелики.

Компании, производящие медицинское оборудование, сталкиваются с теми же проблемами, хотя требования к исследованиям здесь не такие строгие, как для лекарств. Отзыв раствора для контактных линз фирмы Bausch & Lomb по причинам безопасности привел к делистингу компании — так разозлились инвесторы. А инвалидное кресло, способное взбираться по ступенькам, от изобретателя электрического самоката Segway Дина Камена потерпело неудачу потому, что государственная программа Medicare и страховые компании отказались за него платить.

Но как бы то ни было, больше всего рискуют производители лекарств, потому что играют по-крупному.

Самые громкие провалы фармкомпаний

1. Baycol (Bayer) — средство для снижения уровня холестерина в крови. Препарат был одобрен FDA и должен был принести производителю около $1 млрд выручки. Но затем 52 человека умерло от проблем с почками и печенью, и препарат был отозван в 2001 году.

2. Vanlev (Bristol-Myers Squibb) — средство от гипертонии. Генеральный директор компании Чарльз Хеймболд уверял, что препарат заработает $3 млрд. Но позже выяснилось, что Vanlev может вызывать отек горла (он так и не был одобрен FDA). В 2006 году акционеры отсудили у компании, перехвалившей, по их мнению, препарат, $185 млн.

3. Xigris (Eli Lilly) — средство от заражения крови. Аналитики предрекали антиинфекционному препарату $2 млрд выручки, но регуляторы рекомендовали ограничить его применение узкой группой пациентов, и Xigris провалился на рынке, собрав, впрочем, несколько сот миллионов долларов.

4. Vioxx (Merck) — средство от артритных болей. На пике продаж, в 2003 году, Vioxx принес компании $2,5 млрд, но в 2004-м лекарство пришлось отозвать из-за повышенного риска смерти пациентов. В 2007 году компании пришлось отдать $4,85 млрд, чтобы урегулировать иски.

5. Torcetrapib (Pfizer) — средство от заболеваний сердца. Компания потратила больше $1 млрд на тестирование лекарства, когда обнаружилось, что пациенты, принимающие Torcetrapib, умирали чаще, чем те, кто принимал плацебо. До сих пор никто не понимает почему.

ОБЗОР

DOI: https://doi. org/10.22263/2312-4156.2022.6.9

Фармацевтические ошибки при изготовлении лекарственных препаратов в аптеках

С.С. Мальчёнкова, Н.С. Голяк

Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Республика Беларусь Вестник ВГМУ. — 2022. — Том 21, №6. — С. 9-17.

Pharmaceutical errors while manufacturing medicines in pharmacies S.S. Malchenkova, N.S. Golyak

Belarusian State Medical University, Minsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2022;21(6):9-17.

Резюме.

Фармацевтические ошибки как отдельная категория медицинских ошибок становятся причиной моральных и физических страданий пациентов и тяжелым грузом вины и разбирательств ложатся на плечи сотрудников, допустивших их в своей работе. Оплошности, неточности, грубые ошибки могут совершаться при реализации готовых лекарственных препаратов и изготовлении лекарственных средств в аптеках. От компетентности и внимательности фармацевта-ассистента напрямую зависит качество экстемпоральных лекарственных средств. Существующая во многих государствах система репортирования позволяет получить сведения об ошибках при изготовлении. В статье приведены семь случаев разного типа фармацевтических ошибок (перепутывание субстанций, неверное дозирование, несоблюдение технологии изготовления) при аптечном изготовлении лекарственных препаратов в разных странах мира (Канада, США, ФРГ), а также освещены их причины и последствия для потребителей. Ключевые слова: медицинские ошибки, экстемпоральное изготовление, компаундинг.

Abstract.

Pharmaceutical errors, as a separate category of medical errors, inflict moral and physical suffering on patients and are a heavy burden of guilt and proceedings for workers who have made them in their work. Missteps, inaccuracies, gross errors may be made while dispensing finished medicines and while compounding them in pharmacies. The quality of extemporaneous medicines directly depends on the competence and attentiveness of a pharmacist-assistant. The reporting system that exists in many countries makes it possible to obtain information about errors made while manufacturing. The article highlights seven cases of various types of pharmaceutical errors (substance underfeed, overdose of an active or an auxiliary component, noncompliance with manufacturing technology) while compounding drugs in different countries of the world (Canada, USA, Germany) as well as their causes and consequences for consumers. Keywords: medical errors, extemporaneous formulation, compounding.

Введение

Лечение и профилактика заболеваний лекарственными препаратами связаны с риском совершения медицинским и фармацевтическим персоналом ошибок. Ошибки могут стать причиной госпитализации пациентов, возникновения инвалидности, потери работоспособности или даже летального исхода. Согласно статье 51 За-

кона Республики Беларусь «О здравоохранении» медицинские, фармацевтические работники обязаны квалифицированно выполнять свои должностные обязанности. Статья 162 Уголовного кодекса Республики Беларусь предусматривает наказание в виде штрафа или ограничение свободы за ненадлежащее исполнение профессиональных обязанностей медицинским работником и повлекшее причинение пациенту по неосто-

рожности тяжкого или менее тяжкого телесного повреждения или смерть пациента. Халатное и небрежное отношение медицинских и фармацевтических работников к своим обязанностям является профессиональным преступлением, однако большинство ошибок совершается из-за неопытности, невнимательности, усталости и переработок, эмоционального выгорания, негативной психологической атмосферы на рабочем месте и в коллективе [1].

Ошибки специалистов фармацевтического звена здравоохранения имеют свою специфику и, в отличие от врачебных, непосредственно связаны с лекарственными средствами. Согласно опубликованному в Великобритании мета-анализу «Распространенность и экономический ущерб вследствие медицинских ошибок в национальной системе здравоохранения» 15,9% всех медицинских ошибок являются фармацевтическими и треть из них может иметь негативные последствия для потребителей [2].

Ошибки работников первого стола розничных аптек чаще всего связаны с неправильными реализацией и консультированием, неверным расчетом доз, количества и стоимости лекарственных препаратов. Ошибочный отпуск сводится к выдаче не того наименования лекарственного препарата либо не того количества, не той дозировки либо дозировки, не соответствующей возрасту пациента. Такого рода ошибки иногда обозначают как механические. Их причиной может стать не только спешка и невнимательность, но и трудности прочтения выписанного от руки рецепта врача. Неправильный отпуск может быть следствием ошибочности суждения, привычки полагаться на свой опыт либо, наоборот, его отсутствия у начинающих специалистов, недостаточной клинической подготовки провизоров и фармацевтов и незнания симптомов заболеваний. Часть фармацевтических ошибок связана с ненадлежащим консультированием по вопросам использования, условий хранения или срока годности лекарственного препарата. Исследование, проведенное в аптеках г. Москвы и Московской области с участием 103 работников розничного звена фармации, выявило, что более половины (56,5%) ошибок связаны с номенклатурой лекарственных препаратов и их неверным отпуском, 15,3% — с отпуском лекарственных препаратов для взрослых детям и, наоборот, 10,4% — при расчете концентраций и доз, 9,8% — при замене на аналог, 8,0% — отпуск не по показаниям [3].

В то же время работа провизоров и фармацевтов с рецептами и назначениями врачей предупреждает врачебные ошибки при безответственном самолечении. Для анализа и управления рисками в области здравоохранения широко используется модель «швейцарского сыра» Дж. Ризона, согласно которой в сложных системах отдельные элементы, представляемые ломтиками сыра, имеют свои непостоянные слабые места (дыры). Каждый из элементов или этапов системы, являясь барьером, снижает вероятность перехода потенциального риска в реальную ошибку [4]. В соответствии с этой моделью область экстемпорального изготовления в Республике Беларусь, с одной стороны, является уязвимой: составы экс-темпоральных лекарственных препаратов не подлежат регистрации, для сложных составов отсутствуют методы экспресс-анализа, химический контроль большинства лекарственных средств осуществляется выборочно, при изготовлении могут использоваться готовые формы. С другой стороны, законодательное регулирование аптечного изготовления лекарственных средств направлено на предотвращение ошибок. Например, раздельное хранение субстанций (внутреннее/наружное), контроль качества изготовленных в аптеке лекарственных средств провизором-специалистом, контроль испытательными лабораториями, аккредитованными в системе аккредитации Республики Беларусь для испытаний лекарственных средств, изготовление под наблюдением, контроль при отпуске, заполнение паспорта письменного контроля, инспектирование аптек.

Цель статьи — анализ фармацевтических ошибок, связанных с изготовлением лекарственных препаратов в аптеках. Поиск проводился по запросам «фармацевтические ошибки», «pharmaceutical errors and mistakes», «pharmazeutische fehler», «bl^dy farmaceutyczne».

Случаи фармацевтических ошибок при изготовлении экстемпоральных препаратов

В таблице приведены семь проанализированных в статье случаев фармацевтических ошибок при аптечном изготовлении лекарственных препаратов, которые получили огласку в средствах массовой информации или стали основой для научных публикаций за рубежом.

Таблица — Фармацевтические ошибки при экстемпоральном изготовлении лекарственных препаратов

Наименование лекарственного препарата Страна и год Тип фармацевтической ошибки Последствия

Раствор глюкозы 250 мг/мл водный per os Германия, 2019 г. Перепутывание субстанций при заполнении штангласа Смерть пациента

Раствор метилпреднизолона для инъекций США, 2012 г. Несоблюдение технологии изготовления (нарушение стандартной операционной процедуры) Пострадали 793 пациента, 64 погибли

Раствор для парентерального питания Германия, 2019 г. Ошибка в расчетах Смерть пациента

Суспензия триптофана 150 мг/мл per os Канада, 2016 г. Перепутывание субстанций при изготовлении Смерть пациента

Глазные капли атропина сульфата Германия, 2012 г. Ненадлежащая фармацевтическая экспертиза рецепта врача Ожоги роговицы, слепота

Капсулы гидрокортизона 1,5 мг США, 2017 г. Ошибка в расчетах Ятрогенный синдром Кушинга

Капсулы мепробамата 100 мг Германия, 2000 г. Перепутывание субстанций при изготовлении Инвалидность пациента

Случай 1. Федеративная Республика Германия (ФРГ), г. Кёльн, 2019 г.

24 сентября 2019 г. официальное издание Федерального союза немецких ассоциаций аптекарей «Фармацевтическая газета» сообщило о смерти 28-летней беременной женщины и ее нерождённого ребенка после проведения перораль-ного глюкозотолерантного теста (ПГТТ). Раствор глюкозы для ПГТТ был изготовлен в одной из городских аптек. Вскрытие показало, что смерть наступила от полиорганной недостаточности. Газета опубликовала обращение ко всем жителям не использовать экстемпоральные препараты глюкозы, так как причиной смертей могло стать наличие токсических примесей в субстанции. Гинеколог, в кабинете которой проводился ПГТТ, сообщила, что днем ранее другая беременная отказалась принимать раствор глюкозы из-за странного горького вкуса.

Производственные аптеки ФРГ изготавливают раствор глюкозы 250 мг/мл для ПГТТ, в том числе и для беременных женщин, с риском развития гестационного сахарного диабета. Состав и технология изготовления раствора в условиях аптеки регламентированы Кодексом лекарственных средств DAC/NRF (Deutscher ArzneimittelCodex Neues Rezeptur-Formularium). Водный раствор глюкозы изготавливается массо-объем-ным методом и содержит в качестве вспомогательных веществ натрия бензоат и лимонную кислоту.

Расследование смертельного случая выявило, что порошок, из которого был приготовлен раствор, содержал не только глюкозу, но и лидо-каина гидрохлорид. Выяснилось, что субстанция местного анестетика находилась в штангласе для хранения глюкозы. Смертельный исход пациентки стал следствием небрежности в работе фармацевта и ошибки в аптеке при заполнении емкостей [5, 6].

Случай 2. Центр компаундинга NECC (New England ^mpounding СвМв^, штат Массачусетс, США, 2012 г.

Осенью 2012 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний США сообщил о вспышке грибкового менингита. К 1 ноября этого же года было зарегистрировано 268 случаев инфекции, 21 пациент скончался. Все случаи заражения и смертельных исходов наступили после эпиду-рального введения раствора метилпреднизоло-на ацетата, изготовленного в компаундинговом центре «Новая Англия», г. Фреймингем. Лабораторный анализ спинномозговой жидкости нескольких пациентов, а также микроскопический анализ содержимого флаконов выявили наличие возбудителей менингита — грибков Exserohilum rostratum и Aspergillus fumigatus [7].

Согласно пресс-релизу FDA, три партии раствора метилпреднизолона ацетата были произведены под руководством фармацевта, который нарушил стандартные операционные процедуры,

сократив время стерилизации растворов. Расследование также подтвердило ненадлежащее санитарное состояние чистых помещений. Халатность ответственного за изготовление фармацевта привела к заражению грибковым менингитом 793 пациентов, 64 из которых скончались [8].

Компаундинговые центры в США представляют собой фармацевтические организации, специализирующиеся на изготовлении лекарственных средств, составы которых не имеют промышленных аналогов. Например, дерматологические средства с индивидуально подобранными компонентами, гормональные лекарственные препараты для трансдермального использования, детские лекарственные формы, инъекционные растворы без консервантов, топические формы для местной анестезии и т.д. Управление по санитарному надзору пищевых продуктов и лекарственных средств приводит данные о 81 аут-сорсинговом центре в США [9]. Производство лекарственных средств в таких центрах осуществляется в соответствии с Надлежащей производственной практикой, как и на фармацевтических предприятиях, однако весь их объем и ассортимент изготавливаются вручную или с помощью средств малой механизации. Центры в состоянии производить большие объемы продукции, поэтому являются поставщиками для организаций здравоохранения по всей стране.

Случай 3. ФРГ, г. Берлин, 2019 г.

В июле 2019 г. специализированное немецкое интернет-издание apotheke-adhoc.de сообщило о смерти трехлетней девочки после месячного пребывания в искусственной коме. Погибшая девочка страдала тафтинг-энтеропатией и получала полное парентеральное питание через центральный венозный катетер. Тафтинг-энтеропатия является редким генетическим заболеванием с поражением энтероцитов кишечника и постоянной диареей. Лечение заключается в пожизненной замене обычного питания парентеральным [10]. Аптеки ФРГ изготавливают растворы для парентерального питания по индивидуальным назначениям врачей. Производство осуществляется в асептических условиях с использованием липидов, белков, углеводов, витаминных и минеральных премиксов, которые в определенных пропорциях смешиваются с помощью насосной системы. Очередной контейнер с питательным раствором был изготовлен в одной из берлинских аптек. Его введение привело к госпитализации

ребенка с судорогами, болями, потерей сознания. Анализ крови выявил аномально высокое значение глюкозы — 2500 мг/дл при норме до 140 мг/дл. Лабораторный анализ экстемпорального раствора для парентерального питания подтвердил наличие всех компонентов смеси, однако содержание глюкозы составило 70% вместо положенных 20%. Ассистент аптеки ошибся при проведении расчетов и изготовлении раствора, а фармацевт не произвел должным образом проверку расчетов и контроль при отпуске. Внутривенное введение гиперосмолярного раствора привело к обезвоживанию клеток тканей, органов и мозга, развитию отеков и смерти ребенка [11].

Случай 4. Канада, г. Торонто, 2016 г

В мае 2017 г. Канадский институт безопасной медицинской практики ISMP (Institute for Safe Medication Practices) сообщил об ошибке фармацевтического работника одной из аптек провинции Онтарио, приведшей к смерти восьмилетнего пациента. Мальчик умер после перорального приема триптофана, назначенного ему врачом для терапии расстройства сна. В течение 18 месяцев ребенок получал суспензию триптофана 150 мг/мл, которая изготавливалась в аптеке из субстанции триптофана и вспомогательных веществ. Выбор жидкой лекарственной формы был обусловлен трудностями пациента при глотании капсул. Токсикологическая экспертиза установила наличие в тканях баклофена в количестве, в 20 раз превышающем максимально рекомендованную педиатрическую дозу. Анализ лекарственного средства также подтвердил наличие баклофена, содержание которого соответствовало выписанному количеству триптофана [12].

Баклофен — миорелаксант центрального действия с высокой биодоступностью. После приема внутрь он быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме через 2-3 часа. Передозировка баклофена сопровождается судорогами, аритмией, угнетением дыхания, генерализованной мышечной гипотонией [13]. Экспертиза подтвердила, что смерть ребенка наступила от передозировки баклофена, а значит ошибка произошла в аптеке. Подробное восстановление процесса изготовления суспензии выявило, что фармацевт перепутал емкости с субстанциями, и вместо порошка триптофана использовал стоящий рядом баклофен. Ошибке «способоствовал» ряд факторов. Во-первых, емкости с субстанциями имели одинаковый вид, причем наименование

активного фармацевтического ингредиента нанесено мелким шрифтом, а название фирмы-производителя крупным. Во-вторых, имело место смешенное хранение субстанций, так как бакло-фен в западной экстемпоральной рецептуре чаще используется для изготовления наружных мягких лекарственных форм. И, в-третьих, отсутствовал контроль расчетов и смешения ингредиентов, а отпуск осуществлялся лицом, приготовившим лекарственный препарат.

Стоит отметить, что в Республике Беларусь изготовление экстемпоральных лекарственных средств, для которых отсутствуют методики качественного и количественного анализа, осуществляется под наблюдением, что естественно увеличивает трудозатраты, однако значительно уменьшает вероятность фармацевтической ошибки.

Оплошность фармацевта, повлекшая за собой смерть, стала основой для разработки ^МР рекомендаций для канадских производственных аптек с целью предотвращения в будущем подобных трагедий [12].

Случай 5. ФРГ, Северный Рейн-Вестфалия, г. Вупперталь, 2012 г

В феврале 2012 г. клиника в г. Вупперталь сообщила о трех случаях химических ожогов роговицы глаза у новорожденных детей, находившихся в стационаре клиники. Причиной ожога стало применение глазных капель атропина сульфата, изготовленных в больничной аптеке. В ходе расследования стало известно, что глазные капли младенцам выписала офтальмолог, заполнив рецептурный бланк от руки и указав действующее вещество и консервант бензалкония хлорид в миллиграммах. Дежурный врач связался с производственной аптекой и переслал рецепт посредством электронной почты, внеся все данные в граммах. Глазные капли были изготовлены в аптеке в соответствии с полученным по электронной почте рецептом. Ошибку в назначении не заметили ни фармацевт, принявший в работу рецепт, ни его коллега, который производил проверку протокола изготовления и анализ раствора, и одобрил глазные капли к отпуску. В результате концентрация консерванта бензалкония хлорида была завышена в 1000 раз. Все трое младенцев получили тяжелые повреждения роговицы, двое из них ослепли на один глаз [14]. Хотя при изготовлении наружных лекарственных форм отсутствует практика проверки доз, описанный случай показывает, как важно фармацевтическим

работникам иметь понятие не только о дозах активных фармацевтических ингредиентов, но и о дозах вспомогательных веществ, и не полагаться только на рецепт врача.

Случай 6. США, штат Юта, 2017 г

Анализ экстемпоральных капсул гидрокортизона Испытательной лабораторией спортивной медицины штата Юта выявил ошибку дозирования. Сообщение об этом было отправлено в MedWatch (Medical product safety reporting program) FDA, программу по отчетности о безопасности медицинских продуктов для медицинских работников и потребителей. Низкодозиро-ванный лекарственный препарат гидрокортизона был изготовлен для двухлетней девочки, страдающей врожденной гиперплазией надпочечников (ВГН).

ВГН является генетическим заболеванием с дефектом выработки фермента 21-гидроксилазы, что приводит к сбою в каскаде синтеза гормонов коры надпочечников. Дефицит гормонов ведет к избыточной стимуляции гипофиза, адренокор-тикотропный гормон которого повышает синтез предшественников кортизола. В отсутствии фермента предшественники преобразуются в андрогены, избыток которых становится причиной маскулинизации девочек. Терапия ВГН у новорожденных и детей младшего возраста осуществляется глюкокортикоидами короткого действия, преимущественно гидрокортизоном [15]. В педиатрии используются крайне низкие дозы от 0,5 мг, в то же время таблетки гидрокортизона заводского производства доступны от 5 мг и более. Поэтому общепринятой практикой является измельчение таблеток и отпуск разделенного на дозы порошка в желатиновых или бумажных капсулах.

Лечение новорожденной с ВГН началось уже на второй день после ее рождения. Доза гидрокортизона равнялась 17 мг/м2, что соответствовало 5 мг гидрокортизона, разделенных на три приема. В течение всего периода терапии обязательным является отслеживание у ребенка динамики набора массы тела и уровня скорости роста, которые начали резко меняться в возрасте 16 месяцев. Были отмечены замедление роста, увеличение жировой ткани на лице, полнокровие и избыточный рост волос на теле. Из-за подозрения на ятрогенный синдром Кушинга экстемпо-ральные капсулы проанализировали в лаборатории. Выявлено, что содержание гидрокортизона в

каждой капсуле в 10 раз превышало назначенное вследствие ошибки фармацевта в расчетах [16].

Для экстемпоральных лекарственных средств из высокоактивных гормональных фармацевтических субстанций важным является равномерное распределение вещества во всех дозах. Так, в одном исследовании из ФРГ, 2017 г. были проанализированы 1125 экстемпоральных капсул (61 партия) из 37 разных аптек. Однородность содержания гормона была в пределах установленных норм в 87,5% случаях. Содержание гидрокортизона в остальных 12,5% партий не соответствовало нормам с отклонением от среднего значения в пределах ±30-200%. В некоторых капсулах гидрокортизон вообще не был обнаружен. Поскольку гидрокортизон имеет узкий терапевтический индекс, ассистент несет еще большую ответственность, связанную с соблюдением технологии изготовления, а именно тщательное измельчение таблеток и однородное смешивание со вспомогательным веществом [17].

Случай 7. ФРГ, г. Штуттгард, 2000 г.

Весной 2000 г. 63-летний посетитель одной из аптек Штуттгарта получил по рецепту изготовленные аптекой капсулы мепробамата по 100 мг. Мепробамат относится к группе транквилизаторов и назначается в том числе для терапии тревожных расстройств. Через несколько дней мужчина был найден в своем доме без сознания. После оказанной стационарной помощи он остался жив, однако необратимые повреждения головного мозга привели к утрате дееспособности. Химический анализ экстемпорального лекарственного препарата выявил содержание ме-тадона по 100 мг в каждой капсуле. Субстанция синтетического опиоида использовалась немецкими аптеками для изготовления лекарственных средств для заместительной терапии зависимых лиц. Из-за невнимательности фармацевт перепутала субстанции. «Способствующим» ошибке фактором стало хранение веществ в алфавитном порядке. При этом созвучные по наименованию и написанию субстанции находились рядом. Раздельное хранение активных фармацевтических субстанций в зависимости от их токсических свойств, способа применения (наружное/ внутренне), физико-химических особенностей позволяют уменьшить риск фармацевтических ошибок. Механическая ошибка привела к тому, что вместо транквилизирующего ассистент изготовила наркотическое средство [18].

Предупреждение фармацевтических ошибок

Законодательное регулирование аптечного изготовления направлено на снижение вероятности непреднамеренных ошибок. Так, FDA США в ответ на ряд смертельных исходов пациентов после введения некачественного экстемпораль-ного раствора метилпреднизолона ужесточило контроль за аптеками и компаундинговыми центрами. В 2013 г. Конгресс США принял Закон о качестве и безопасности препаратов DQSA (Drug Quality and Security Act), включающий два раздела 503А и 503В. 503А содержит требования к изготовлению в аптеках, 503В — к аутсорсингово-му производству. Фармацевтическое инспектирование центров выявило ряд нарушений: несоответствие помещений изготовления требованиям санитарных норм, несоблюдение технологий изготовления, условий хранения фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, изготовленных препаратов, неправильную маркировку. На сайте FDA доступны более 1000 актов инспекций и отзывов продукции [19].

В ФРГ качество экстемпоральных лекарственных средств контролируется Центральной лабораторией (Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker) и самими аптеками, а составы и технология прописей приведены в Кодексе лекарственных средств и новых рецептур, который обновляется дважды в год. Согласно федеральному статистическому изданию ABDA за 2021 год немецкими производственными аптеками было изготовлено более 13 миллионов лекарственных средств. Среди них более 8 тысяч составов подвергнуты анализу в Центральной лаборатории [20].

В Республике Беларусь изготовление лекарственных средств осуществляется в соответствии с Государственной Фармакопеей и Надлежащей аптечной практикой. Согласно Постановлению Министерства Здравоохранения «Об утверждении инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках», все экстемпоральные лекарственные препараты подвергаются органолептическому и письменному контролю, выборочно — физическому и химическому контролю. Аккредитованные испытательные лаборатории осуществляют отбор образцов и анализ экстемпоральных средств, а лаборатории территориальных центров гигиены и эпидемиологии осуществляют их микробиологический контроль [21]. В случае выявле-

ния некачественного лекарственного препарата на основании Протокола испытательной лаборатории и в соответствии с Инструкцией Министерства Здравоохранения «О случаях и порядке инспектирования аптечного изготовления лекарственных средств на предмет соответствия требованиям Надлежащей аптечной практики и требованиям Государственной Фармакопеи» аптеки подвергаются инспектированию для выявления причин неправильного изготовления и их устранения. Инспекционная комиссия осуществляет осмотр помещений, оборудования, изучает документацию и записи, связанные с экстемпораль-ным изготовлением, проводит опрос работников и наблюдает за процессом изготовления лекарственных препаратов[22].

Ошибки, допущенные при аптечном изготовлении и приведшие к отпуску некачественного лекарственного средства и неблагоприятным последствиям у потребителей, должны быть предметом репортирования. В системе здравоохранения США функционируют программы репортирования FDA и ISMP [23, 24]. Сообщения от потребителей, фармацевтического и медицинского персонала в рамках этих программ позволяют отслеживать ошибки, устанавливать причины и предупреждать их в будущем. Например, в июне 2022 г. ISMP опубликовал оповещение для сотрудников аптек и госпиталей о возможном риске неправильного дозирования суспензии бакло-фена под двумя торговыми марками и дозировками 25мг/5мл и 5 мг/5мл [25].

Надлежащая практика фармаконадзора Республики Беларусь предусматривает репортирование о нежелательных реакциях при применении лекарственных средств и является источником получения информации о побочных эффектах терапии. Сообщения от медицинского персонала и потребителей могут стать основой для выявления фармацевтической ошибки, а значит и усиления контроля качества в сфере экстемпорального изготовления.

Заключение

Описанные в статье семь случаев фармацевтических ошибок показывают, насколько ответственна работа по изготовлению лекарственных средств в аптеках. Привлечение внимания к этой теме во время обучения будущих провизоров и фармацевтов позволит сформировать ответственное отношение к аптечному изготовлению. Предупреждающие мероприятия, в том числе

надлежащая организация экстемпорального изготовления, контроль качества лекарственных препаратов, повышение квалификации персонала, должны стать основными в предотвращении фармацевтических ошибок.

Литература

1. Федосеев, Г. Б. Врачебные ошибки, их характер, причины возникновения, последствия и пути предупреждения / Г Б. Федосеев // Терапия. 2018. № 5. С. 109-115. doi: https:// dx.doi.org/10.18565/therapy.2018.5.109-115

2. Prevalence and economic burden of medication errors in the NHS in England [Electronic resource] / R. A. Elliott [et al.]. Mode of access: https://www.bpsassessment.com/wp-content/ uploads/2020/06/1. -Prevalence-and-economic-burden-of-medication-errors-in-the-NHS-in-England-1.pdf. Date of access: 16.11.2022.

3. Аносов, И. С. Изучение факторов, влияющих на фармацевтическую безопасность при отпуске лекарственных препаратов / И. С. Аносов // Вестн. Рос. ун-та Дружбы народов. Сер. Медицина. 2013. № S6. С. 10-12.

4. Da Silva, B. A. The alarming reality of medication error: a patient case and review of Pennsylvania and National data / B. A. da Silva, M. Krishnamurthy // J. Community Hosp. Intern. Med. Perspect. 2016 Sep. Vol. 6, N 4. 31758.

5. Moll, D. Warnung: verunreinigte Glucose-Mischung aus Kolner Apotheke [Electronic resource] / D. Moll // Deutsche Apotheker Zeitung. 2019. Mode of access: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/ artikel/2019/09/24-09-2019/warnung-verunreinigte-glucose-mischung-aus-koelner-apotheke. Date of access: 16.11.2022.

6. Moll, D. Polizei erklärt Hintergründe: Toxische Verunreinigung in Kölner Apotheke [Electronic resource] / D. Moll // Deutsche Apotheker Zeitung. 2019. Mode of access: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/ artikel/2019/09/24-09-2019/polizei-erklaert-hintergruende-toxische-verunreinigung-in-koelner-apotheke. Date of access: 16.11.2022.

7. Multistate Outbreak of Fungal Meningitis and Other Infections [Electronic resource] / Centers for Disease Control and Prevention. Mode of access: https://www.cdc.gov/hai/ outbreaks/meningitis.html. Date of access: 16.11.2022.

8. New England Compounding Center Pharmacist Sentenced for Role in Nationwide Fungal Meningitis Outbreak [Electronic resource] / U.S. Food and drug administration. Mode of access: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/press-releases/january-31-2018-new-england-compounding-center-pharmacist-sentenced-role-nationwide-fungal. Date of access: 16.11.2022.

9. Registered Outsourcing Facilities [Electronic resource] / U.S. Food and drug administration. Mode of access: https:// www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/registered-outsourcing-facilities. Date of access: 16.11.2022.

10. Мараховский, К. Ю. Междисциплинарная характеристика редких форм энтеропатии новорожденных [Электронный ресурс] / К. Ю. Мараховский, Т. В. Гнедько // Педиатрия. Восточ. Европа. 2015. № 1. Режим доступа: https://elibrary. ru/item.asp?id=23376861. Дата доступа: 16.11.2022.

11. Mutmaßlicher Rezepturfehler: Dreijähriges Kind tot [Electronic resource] // Apotheke Adhoc. 2019. Mode of

access: https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/ apoftekenpraxis/mutmasslicher-rezepturfehler-dreijaehriges-kind-tot/. Date of access: 16.11.2022.

12. Death Due to Pharmacy Compounding Error Reinforces Need for Safety Focus [Electronic resource] // ISMP. 2017. Mode of access: https://www.ismp.org/resources/death-due-pharmacy-compounding-error-reinforces-need-safety-focus. Date of access: 16.11.2022.

13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства баклофен [Электронный ресурс] // Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. Режим доступа: https://rceth.by/NDfiles/instr/2107_96_01_06_11_16_s. pdf. Дата доступа: 25.10.2022.

14. 6000 EuroStrafewegenRezepturfehler [Electronic resource] // Apotheke Adhoc. 2014. Mode of access: https://www. apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/panorama/falsche-dosierungsangaben-6000-euro-strafe-fuer-apothekerinnen/. Date of access: 16.11.2022.

15. Клинические рекомендации «Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)» [Электронный ресурс] / Н. Г Мокрышева [и др.] // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 3. Режим доступа: https:// www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/12787/9897. Дата доступа: 18.11.2022. doi: org/10.14341/omet12787

16. Iatrogenic Cushing Syndrome in a Child with Congenital Adrenal Hyperplasia: Erroneous Compounding of Hydrocortisone / J. E. Barillas [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018 Jan. Vol. 103, N 1. P. 7-11.

17. Quality of compounded hydrocortisone capsules used in the treatment of children / U. Neumann [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2017 Aug. Vol. 177, N 2. P. 239-242.

18. Tragischer Rezepturfehler: BGH hebt PTA-Urteil auf [Electronic resource] // Apotheke Adhoc. 2020. Mode of access: https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/ pta-live/tragischer-rezepturfehler-bgh-hebt-pta-urteil-auf/. Date of access: 18.11.2022.

19. Compounding: Inspections, Recalls, and other Actions

References

1. Fedoseev GB. Medical errors, their nature, causes, consequences, and ways to prevent them. Terapiya. 2018;(5):109-15. (In Russ.) doi: https://dx.doi.org/10.18565/ therapy.2018.5.109-115

2. Elliott RA, Camacho E, Campbell F, Jankovic D, James MMS, Kaltenthaler E, et al. Prevalence and economic burden of medication errors in the NHS in England. Available from: https://www.bpsassessment.com/wp-content/ uploads/2020/06/1.-Prevalence-and-economic-burden-of-medication-errors-in-the-NHS-in-England-1 .pdf. [Accessed 16th November 2022].

3. Anosov IS. Study of factors affecting pharmaceutical safety in the dispensing of drugs. Vestn Ros Un-ta Druzhby Narodov Ser Meditsina. 2013;(S6):10-2. (In Russ.)

4. Da Silva BA, Krishnamurthy M. The alarming reality of medication error: a patient case and review of Pennsylvania and National data. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2016 Sep;6(4):31758. doi: 10.3402/jchimp.v6.31758

5. Moll D. Warnung: verunreinigte Glucose-Mischung aus Kolner Apotheke. Deutsche Apotheker Zeitung. 2019.

[Electronic resource] /U.S. food and drug administration. Mode of access: https://wwwfda.gov/drugs/human-drug-compounding/compounding-inspections-recalls-and-other-actions. Date of access: 18.11.2022.

20. Die Apotheke. Zahlen. Daten. Fakten [Electronic resource] / Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. 2021. Mode of access: https://www.abda.de/fileadmin/user_upload/ assets/ZDF/ZDF21/ABDA_ZDF_2021_Broschuere.pdf. Date of access: 18.11.2022.

21. Об утверждении инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках [Электронный ресурс] : постановление М-ва здравоохранения Респ. Беларусь, 17 апр. 2015 г, № 49 : с изм. и доп. Режим доступа: https://rceth.by/ru/Documents/Rcal. Дата доступа: 18.11.2022.

22. Об утверждении Инструкции о случаях и порядке инспектирования аптечного изготовления лекарственных средств на предмет соответствия требованиям Надлежащей аптечной практики и требованиям Государственной Фармакопеи [Электронный ресурс] : постановление М-ва здравоохранения Респ. Беларусь, 17 апр. 2015 г, № 51 : с изм. и доп. Режим доступа: https://rceth.by/ru/Documents/ Rcal. Дата доступа: 18.11.2022.

23. MedWatch Forms for FDA Safety Reporting [Electronic resource] / U.S. Food and drug administration. Mode of access: https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/medwatch-forms-fda-safety-reporting. Date of access: 18.11.2022.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

24. Report an error [Electronic resource] / Institute for Safe Medication Practices. Mode of access: https://www.ismp.org/ report-medication-error Date of access: 18.11.2022.

25. Different concentrations of oral liquid baclofen [Electronic resource] / Institute for Safe Medication Practices. Mode of access: https://www.ismp.org/resources/different-concentrations-oral-liquid-baclofen. Date of access: 10.09.2022.

Поступила 05.10.2022 г.

Принята в печать 07.12.2022 г.

Available from: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/ news/artikel/2019/09/24-09-2019/warnung-verunreinigte-glucose-mischung-aus-koelner-apotheke. [Accessed 16th November 2022].

6. Moll D. Polizei erklärt Hintergründe: Toxische Verunreinigung in Kölner Apotheke. Deutsche Apotheker Zeitung. 2019. Available from: https://www.deutsche-apotheker-zeitung. de/news/artikel/2019/09/24-09-2019/polizei-erklaert-hintergruende-toxische-verunreinigung-in-koelner-apotheke. [Accessed 16th November 2022].

7. Centers for Disease Control and Prevention. Multistate Outbreak of Fungal Meningitis and Other Infections. Available from: https://www.cdc.gov/hai/outbreaks/meningitis.html. [Accessed 16th November 2022].

8. U.S. Food and drug administration. New England Compounding Center Pharmacist Sentenced for Role in Nationwide Fungal Meningitis Outbreak. Available from: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/press-releases/january-31-2018-new-england-compounding-center-pharmacist-sentenced-role-nationwide-fungal. [Accessed 16th November 2022].

9. U.S. Food and drug administration. Registered Outsourcing

Facilities. Available from: https://www.fda.gov/drugs/ human-drug-compounding/registered-outsourcing-facilities. [Accessed 16th November 2022].

10. Marakhovskiy KYu, Gnedko TV. Interdisciplinary characterization of rare forms of neonatal enteropathy. Pediatriya Vostoch Evropa. 2015;(1). Available from: https:// elibrary.ru/item.asp?id=23376861. [Accessed 16th November 2022]. (In Russ.)

11. Mutmaßlicher Rezepturfehler: Dreijähriges Kind tot. Apotheke Adhoc. 2019. Available from: https://www.apotheke-adhoc. de/nachrichten/detail/apothekenpraxis/mutmasslicher-rezepturfehler-dreijaehriges-kind-tot/. [Accessed 16th November 2022].

12. Death Due to Pharmacy Compounding Error Reinforces Need for Safety Focus. ISMP. 2017. Available from: https://www. ismp.org/resources/death-due-pharmacy-compounding-error-reinforces-need-safety-focus. [Accessed 16th November 2022].

13. Tsentr ekspertiz i ispytanii v zdravookhranenii. Instructions for medical use of the drug baclofen. Available from: https://rceth.by/NDfiles/instr/2107_96_01_06_11_16_s.pdf. [Accessed 16th Octouber 2022]. (In Russ.)

14. 6000 EuroStrafewegenRezepturfehler. Apotheke Adhoc. 2014. Available from: https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/ detail/panorama/falsche-dosierungsangaben-6000-euro-strafe-fuer-apothekerinnen/. [Accessed 16th November 2022].

15. Mokrysheva NG, Melnichenko GA, Adamyan LV, Troshina EA, Molashenko NV, Sazonova AI, i dr. Clinical guidelines «Congenital adrenal cortical dysfunction (adrenogenital syndrome)». Ozhirenie Metabolizm. 2021;18(3). Available from: https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/ view/12787/9897. [Accessed 18th November 2022]. (In Russ.). doi: org/10.14341/omet12787

16. Barillas JE, Eichner D, Van Wagoner R, Speiser PW. Iatrogenic Cushing Syndrome in a Child with Congenital Adrenal Hyperplasia: Erroneous Compounding of Hydrocortisone. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jan;103(1):7-11. doi: 10.1210/ jc.2017-01595

17. Neumann U, Burau D, Spielmann S, Whitaker MJ, Ross RJ, Kloft C, et al. Quality of compounded hydrocortisone capsules

used in the treatment of children. Eur J Endocrinol. 2017 Aug;177(2):239-242. doi: 10.1530/EJE-17-0248

18. Tragischer Rezepturfehler: BGH hebt PTA-Urteil auf. Apotheke Adhoc. 2020. Available from: https://www. apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pta-live/tragischer-rezepturfehler-bgh-hebt-pta-urteil-auf/. [Accessed 18th November 2022].

19. U.S. food and drug administration. Compounding: Inspections, Recalls, and other Actions. Available from: https://www. fda.gov/drugs/human-drug-compounding/compounding-inspections-recalls-and-other-actions. [Accessed 18th November 2022].

20. 20. Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. Die Apotheke. Zahlen. Daten. Fakten. 2021. Available from: https://www.abda.de/fileadmin/user_upload/assets/ZDF/ ZDF21/ABDA_ZDF_2021_Broschuere.pdf. [Accessed 18th November 2022].

21. On approval of instructions on the procedure and conditions of quality control of medicines manufactured in pharmacies: postanovlenie M-va zdravookhraneniya Resp. Belarus’, 17 apr 2015 g, № 49: s izm i dop. Available from: https://rceth.by/ru/ Documents/Rcal. [Accessed 18th November 2022]. (In Russ.)

22. On approval of the Instruction on cases and procedures for inspection of pharmacy drug manufacturing for compliance with Good Pharmacy Practice and State Pharmacopoeia requirements: postanovlenie M-va zdravookhraneniya Resp Belarus’, 17 apr 2015 g, № 51: s izm i dop. Available from: https://rceth.by/ru/Dociuments/Rcal. [Accessed 18th November 2022]. (In Russ.)

23. U.S. Food and drug administration. MedWatch Forms for FDA Safety Reporting. Available from: https://www.fda.gov/ safety/medical-product-safety-information/medwatch-forms-fda-safety-reporting. [Accessed 18th November 2022].

24. Institute for Safe Medication Practices. Report an error. Available from: https://www.ismp.org/report-medication-error. [Accessed 18th November 2022].

25. Institute for Safe Medication Practices. Different concentrations of oral liquid baclofen. Available from: https://www.ismp. org/resources/different-concentrations-oral-liquid-baclofen. [Accessed 18th November 2022].

Submitted 05.10.2022 Accepted 07.12.2022

Сведения об авторах:

С.С. Мальчёнкова — м.ф.н., ассистент кафедры фармацевтической технологии, Белорусский государственный медицинский университет,

E-mail: malchenkova.svetlana@yandex.by — Мальчёнкова Светлана Степановна;

Н.С. Голяк — к.ф.н., доцент, зав. кафедрой фармацевтической технологии, Белорусский государственный медицинский университет.

Information about authors:

S.S. Malchenkova — Master of Pharmaceutical Sciences, lecturer of the Chair of Pharmaceutical Technology, Belarusian State Medical University,

E-mail: ekaterinamikhnevich84@gmail.com — Svetlana S. Malchenkova;

N.S. Golyak — Candidate of Pharmaceutical Sciences, associate professor, head of the Chair of Pharmaceutical Technology, Belarusian State Medical University.

За многие годы работы в фармацевтическом бизнесе мы стали свидетелями внедрения революционных лекарственных средств, а также спроектировали и построили заводы с использованием новейших технологических процессов и, тем самым, спасли жизни. Однако мы живем в мире физических заводов, производственного процесса и людей, которые управляют этими объектами. Как мы обсуждали в наших многочисленных статьях, есть много способов заняться проектированием, строительством и производством, и у каждого завода есть свои собственные методы и культура. Однако бывают ситуации, с которыми мы столкнулись, когда мы действительно чешем в затылке и спрашиваем: «Что они только что сделали и о чем думали?»

В этой статье описывается ряд событий или действий, которые мы видели, и, хотя они забавны или сбивают с толку, они раскрывают недостатки нашей отрасли. Как отрасли, нам нужны твердые технические возможности, рациональное мышление, понимание GMP, ситуационная осведомленность и, чаще, здравый смысл. Все эти микротематические исследования (кейсы) правдивы и имели место, как бы странно это ни казалось, и у каждого есть своя мораль для отрасли.

Обученные GMP мыши из Италии

На крупном предприятии в Италии проводился внутренний аудит с точки зрения помещения и оборудования. Отделы производства и обеспечения качества сопровождали аудиторскую группу по пути от неклассифицированной зоны через раздевалки к различным воздушным шлюзам и рассказывали о программе соблюдения однонаправленного потока. В том месте, где аудиторы вошли в воздушный шлюз, ведущий из коридора класса D в воздушный шлюз класса C (комнату для переодевания), была замечена 4х-дюймовая труба, проходящая через стену перпендикулярно двери комнаты для переодевания. Труба проходила из зоны класса D через внешнюю стену здания, чтобы подключиться к какой-то инженерной сети. Проблема заключалась в том, что дневной свет был виден вокруг проема внешней стены. При ближайшем рассмотрении шлакоблок вокруг трубы раскололся, с различными зазорами от одной четверти дюйма до почти трех четвертей дюйма. Не было предпринято никаких попыток заделать, заделать или закрыть брешь, и было очевидно, что паразиты могли легко перемещаться из здания через брешь в чистое помещение класса D. Когда сопровождающих спросили о щели и проникновении грызунов, сопровождающий завода сказал аудиторам: «Снаружи в трубе есть мышеловка, а здесь, на полу, в нескольких сантиметрах от щели еще одна». На что аудитор сказал: «Я понимаю; ваши мыши здесь обучены попадать в ловушки из-за их обучения ». Сопровождающий только улыбнулся. 

Урок здесь состоит в том, чтобы по-настоящему внимательно осмотреть Ваш завод и позаботиться о том, есть ли у вас какие-либо внешние проникновения, и проверить систему борьбы с вредителями на всех входах. Второй урок заключается в том, чтобы у сопровождающего завода было достаточно смекалки, чтобы просто отметить, что это исправляемый элемент, и о нем позаботятся.

Один из наших друзей также рассказал нам о черной змее, скользящей по заводу ТЛФ в восточной части Северной Каролины. Когда их спросили – что они сделали, они ответили, что в конце концов поймали ее, но не беспокойтесь: «Змеи – чистые животные»!

Шкаф для веников по cGMP

Предприятие по производству жидкостей, таблеток и капсул на Восточном побережье США получило серию наблюдений по их компьютеризированным системам и приступило к устранению замечаний. Как рецензент и планировщик, мы начали изучать оборудование, программное обеспечение и ввод-вывод. Сказать, что концепции валидации компьютеризированной системы были чужды этой фирме, было бы преуменьшением. Единственным разочаровывающим моментом было отсутствие документации по вводу-выводу, распределительным панелям, кабельной разводке и общезаводской сети. Нам сказали, что все это находится в стойках ввода-вывода, и мы будем удивлены, когда увидим их. Стойка для ввода-вывода была чем-то похожим на шкафчик в спортзале средней школы, в котором не было замка или ограничительного устройства. Когда мы открыли стойку, метла промышленного размера упала и ударила одного из нас по голове, затем незакрепленные, развязанные сигнальные провода вылетели наружу и по полу. В шкафу не было документации по монтажу на панели, а также не были задокументированы провода и кабели. Достаточно сказать, что провода пришлось повторно проверять, чтобы идентифицировать и задокументировать их.

Урок в этом случае состоит в том, что часто люди в бизнесе оставляют «достаточно хорошо в покое». Это неправильное отношение; обслуживание, хорошее ведение санитарного состояния и документация имеют большое значение. В стойках ввода-вывода нет места для веников.

Почему мои фильтры чистого сухого воздуха засорены?

Один большой завод асептического наполнения на Восточном побережье США был остановлена ​​на зиму, и в нем меняли блоки угольных фильтров в системах сжатого воздуха. Это было напряженное время для завода, и местному поставщику была поставлена ​​задача произвести замену без какого-либо надзора или сопровождения завода. У этого поставщика был неподготовленный монтажник, который изо всех сил пытался установить фильтр и думал, что его установка в обратном направлении может быть решением. Каким-то образом, несколькими ударами молотка, им это удалось. Когда включали подачу воздуха, вся система чистого сухого воздуха была забита угольной пылью, которая попала во все фильтры в конечных точках на производстве. На продувку системы во время продления останова потребовалось две-три недели.

Никогда не позволяйте даже самому опытному внешнему поставщику работать на Вашем предприятии без наблюдения, и убедитесь, что все знают, что это за работа и как она должна выполняться.

Извините, я забыл закрыть пробоотборный клапан

Взятие пробы WFI (воды для инъекций) из известного крана для отбора проб с местным сливом в нижней точке кажется простой и распространенной задачей, не так ли? В другом асептическом предприятии на Восточном побережье США оператор брал пробу WFI из предписанной точки отбора и выполнял процедуру, чтобы сначала продуть линию. Все, что мы действительно знаем – это то, что во время чистки человека отвлекли телефонным звонком. Они оставили линию открытой, не отобрали пробу, и WFI продолжала течь, пока не перекрыла сток. WFI протекла по всей подсобке, нашла путь к ниже расположенным помещениям наполнения и залила потолок, в конечном итоге попав во все HEPA-фильтры.

Мы говорим об отвлечениях и их последствиях; это отвлечение стоило того, что помещение наполнения на месяц было без производства, не говоря уже о стоимости множества фильтров HEPA.

Голуби на заводе

Крупный завод по производству API на Среднем Западе США был обеспокоен сменой штата местного офиса FDA и попросил провести оценку соответствия завода. Аудиторы прошлись по предприятию и пришли к ряду замечаний, явно вызывающих озабоченность по поводу соблюдения требований. Когда они осмотрели «стерильное подразделение и зону отбора образцов», они были потрясены, увидев стол из нержавеющей стали с ламинарным потоком над ним, но полностью открытым для реактора с несколькими отсеками. Рядом с этим столом было старое, окно,  закрытое ржавыми жалюзями. На вопрос, как они контролируют окружающую среду вокруг этой области, операторы ответили: «Мы ничего не делаем, если не слишком жарко, а затем открываем окно, чтобы подышать свежим воздухом». После этого заявления их спросили, почему на некоторых куполах реактору и участках трубопроводов были брызги белого API. Затем они сообщили, что это не брызги API; это был помет голубя! Как голуби попали на завод API? Это происходило через окна-жалюзи, в которых не было ширм.

Вскоре после этого этот завод был закрыт со сменой собственника.

Одевайтесь, чтобы пойти на лужайку cGMP

В WFI есть что-то волшебное, что заставляет людей делать странные вещи. Одно асептическое предприятие в США росло и многократно расширялось за 30-летнюю историю и не смогло обеспечить адекватный пробоотбор на одном конце их петли WFI. К нашему аудиторскому изумлению, мы увидели, что петля WFI выведена за пределы здания, а затем снова возвращалась в здание. Это не лучший способ прокладки трубы, но владелец утверждал, что места было мало. Затем мы осмотрели порт пробоотбора и клапан снаружи, подключенные к этой трубе, и сразу сказали владельцу, что они должны демонтировать его, если кто-то по ошибке откроет его. Мы предполагали, что порт был ошибкой, пока не увидели полностью одетого в костюм оператора (костюм кролика, головной убор, маску, перчатки, ботинки и т. Д.). Одевался он внутри здания, выходил на улицу на газон перед зданием и отбирал образец WFI в бутылку. Когда его спросили, что он делает и почему, он сослался на СОП по стерильному одеванию и процедуре отбора проб WFI.

СОПы – это здорово, но здравый смысл лучше. Оператор не виноват; какой-то менеджер посоветовал ему это сделать, и пока он следует СОП, все в порядке. Мы часто обвиняем операторов в проблемах и называем отклонения ошибкой человека. В подавляющем большинстве случаев менеджер на самом деле говорит операторам сделать что-то нелепое или невозможное.

Больше метел и поддонов

В этом случае операторы другого завода по асептическому наполнению на Восточном побережье США готовили новую серию парентерального раствора, внесли WFI и поместили вспомогательные вещества и консерванты в реактор для приготовления раствора. Следующим был тяжелый контейнер с API, поскольку API нужно было медленно добавлять вручную в открытый порт на реакторе. Емкость не удерживалась надежно, и весь контейнер (несколько кг) вылился на платформу. Ключевым моментом в обучении GMP является то, что такие инциденты требуют уведомления, удаления API и выпуска новой серии продукта, при условии, что операторы могут приготовить новую серию раствора в установленные сроки. Только не эти люди! Они взяли метлу и пластиковый совок и, подметая API, поместили её в емкость. Во время интервью после инцидента операторы и их менеджер оправдывали это тем, что стерильность все равно была бы отфильтрована на следующем этапе.

Ясно, что им никогда не приходило в голову концепция безопасности пациентов, качества и оценки рисков. Серия была выброшена, и обучение GMP было возобновлено.

Конечно, у нас есть молниезащита

Большой завод по производству API на северо-востоке США проработал около 30 лет и подвергался серьезной модернизации системы управления. Одна из ключевых частей модернизации заключалась в проверке и обеспечении исправного состояния систем заземления и молниезащиты. Один из наших инженеров-электриков проверил заземление и поднялся на крышу, чтобы проверить молниезащиту. Удивительно, но он обнаружил хорошо продуманный ряд осветительных опор, окружающих крышу по периметру здания, и все они были соединены тяжелыми стальными кабелями. Но он был сбит с толку, когда пытался найти заземляющее соединение с землей. Наконец, он обнаружил, что на стальном тросе была обмотана тонкая телефонная проволока, и он увидел, что проволока протянута вдоль крыши в шкаф – контроллер ПЛК для HVAC. И вот, о чудо, телефонный провод был подключен к клемме заземления ПЛК.

Это гарантирует, что если молния ударит по опорам, она передаст ток в ПЛК и, скорее всего, поджарит ПЛК и, возможно, привод AHU. Громоотводы необходимо подключать к земле.

Действительно ли уборщица убирает?

Недавно во время поездки в Западной Европе мы проверили предприятие по производству биологических продуктов, которое при запуске испытывало трудности с бионагрузкой. Мы потратили значительное количество времени на поиск и анализ возможных путей заражения, методов и процедур. Мы обнаружили несколько второстепенных участков, но не смогли идентифицировать «дымящийся пистолет». Но мы действительно видели, что ситуация со временем ухудшалась, и были озадачены. Затем, за обедом, когда мы сидели в кафетерии и обсуждали проблему, я заметил прямо позади нас большую группу людей в униформе, говорящих на славянском языке и использующих очень нецензурную лексику. Поскольку английский был доминирующим языком на предприятии, они могли спокойно говорить о том, что ненавидят свою работу, намерены не выполнять свои обязанности и ищут места, где можно спрятаться от начальства. Я вырос в семье, где говорили на этом языке, и изучали его в школе. Я был поражен, и показал свой перевод руководству предприятия и спросил, кто эти люди. Ответ был таков, что они были «аутсорсинговыми уборщиками», работавшими по ночам.

В конце концов, они на самом деле очень мало занимались очисткой и смогли избежать наказания, поскольку люди, работающие на заводе, не делали ничего для аудита или наблюдения за их работой. Их уволили, и уборка была проведена быстро. На биотехнологических и фармацевтических предприятиях очистка и санитарная обработка имеют решающее значение для поддержания качества продукции. Слишком чревато не контролировать, не проверять, не управлять и не проводить мониторинг санитарного состояния.

Читает ли ночная смена те же СОП, что и дневная смена?

Последняя история в этом выпуске рассказана о заводе асептического наполнения на юго-востоке США. Во время проекта по модернизации его мощности по наполнению нас попросили наблюдать за работой линии и сменой продукта на линии. В начале дневной смены нас проводили к смотровому окну, чтобы мы наблюдали, как кропотливая команда меняет линию розлива с одного продукта на другую. Они выполнили симфонию тщательной очистки, дезинфекции, очистки линии, кропотливой настройки и документирования. Мы были впечатлены.

На следующий день мы переоделись в зеленую униформу и ближе к вечеру работали, чтобы собрать наши данные и свободно путешествовать по некоторым из классифицированным помещениям. К тому времени, когда мы выполнили наши задачи, мы решили проследить ту же линию (что и в предыдущий день), чтобы собрать ориентир по времени перехода с вечерней смены, поскольку они закончили и переходили к новой серии и смене продукта. Мы подошли к тому же смотровому окну (в зеленом), чтобы посмотреть, как ночная команда меняет линию. К нашему ужасу, мы увидели, как дезинфицирующий раствор разбрызгивается по всей комнате, проводилась только частичная уборка и плохое поведение оператор дополнялось тем, что один оператор подметал битое стекло возле укупорочного автомата под машиной наполнения, а не поднимал это стекло.

Очевидно, либо ночная команда не читала те же СОПы, что и дневная команда, либо было четкое понимание того, что поведение меняется в зависимости от аудитории. Это подчеркивает необходимость наличия контроля со стороны руководства и обеспечения качества на всех рабочих сменах.

Резюмируя вышеизложенное, мы должны убедиться, что операторы, инженеры и поставщики прошли обучение, тестирование и переподготовку для работы в среде GMP. Мы не можем расслабляться и позволять нашим задачам становиться настолько рутинными, что мы не обращаем внимания на плохое поведение или терпим его. Самоаудит, обеспечение качества и усиление GMP – это постоянное занятие.

У Вас есть какие-нибудь хорошие рассказы ужасов (или комедии) из реальной жизни, которые можно добавить в список? Пожалуйста, поделитесь ими в разделе комментариев ниже (пожалуйста, не включайте названия компаний или частных лиц – цель состоит в том, чтобы развлечь и сообщить, а не опорочить)

Авторы: Герман Ф. Боженхардт и Эрих Х. Боженхардт. Публикация статьи с разрешения г-на Германа Ф. Боженхардта.
Оригинальная статья опубликована в www.bioprocessonline.com

За прошедший год были и другие крупные иски пациентов к фармацевтическим компаниям.

В апреле 2015 года крупнейший японский производитель лекарств Takeda $2,7 млрд из прибыли за IV квартал 2014 года потратила на на урегулирование свыше 8 тысяч претензий в отношении противодиабетического препарата Actos (пиоглитазон). Из этой суммы $2,37 млрд составили прямые выплаты истцам – около $287 тысяч по каждому случаю. Остальные средства компания направила на юридические расходы.

Претензии к фармгиганту связаны с тем, что Takeda не предупредила пациентов о рисках развития онкозаболеваний, связанных с приемом лекарственного средства.

По словам эксперта фармацевтической индустрии Эрика Гордона (Erik Gordon), такой путь урегулирования претензий – хорошая сделка для Takeda, поскольку в действительности пострадавшие должны получить компенсацию гораздо выше предложенной. После официального заявления компании о готовности начать выплаты стоимость ее акций на токийской бирже снизилась на 2,1%.

Гораздо меньшую сумму в августе 2015 года взяли с американской компании Amgen Inc. Она согласилась выплатить $71 млн 48 штатам США и округу Колумбия по делу об обвинении в мошенничестве. По версии следствия, компания продвигала препараты Enbrel и Aranesp для лечения болезней, не указанных в инструкции к применению. Первый препарат был одобрен как средство для лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза, второй – для лечения определенных форм анемии. Однако врачам представители Amgen рекомендовали применять Aranesp в большей дозировке, чем это было прописано в инструкции к применению, а Enbrel представляли как препарат для лечения любых форм анемии.

Производителя обвинили в том, что он нарушил законы штатов о защите прав потребителей, самовольно расширив список лекарственных показаний, который должен быть согласован с Управлением по продуктам и лекарствам США (FDA).

Также американские власти заставили заплатить $39 млн производителя дженериков – компанию Qualitest Pharmaceuticals, входящую в структуру Endo International Plc. Деньги будут распределены между 47 штатами и американским правительством за то, что фармкомпания продавала витаминные комплексы с содержанием фторидов ниже рекомендованного уровня. Это обнаружил стоматолог из Флориды Стефан Портер, исследуя таблетки Qualitest, изготовленные в 2008–2013 годах.

До поглощения Qualitest утверждала, что количество фторидов в витаминах соответствует рекомендациям Управления по продуктам и лекарствам США (FDA). Однако фтористых добавок было вдвое меньше, чем нужно.

В 2010 году руководство объединенного холдинга и FDA подтвердили сведения Портера, а обман Qualitest нанес ущерб бюджету льготной медицинской страховой программы для неимущих Medicaid и ряду других федеральным программ. По словам прокурора Эрика Шнайдермана, у пациентов, принимавших препарат с недостаточным содержанием фторидов, был повышен риск возникновения кариеса и других заболеваний.

В апреле 2015 года жители Гватемалы все-таки решили подать в суд на Американский институт Джонса Хопкинса за преднамеренное инфицирование венерическим заболеванием в рамках эксперимента. Поводом стало официальное признание властями США информации о проведении экспериментов над людьми с 1946 по 1948 год: американские врачи намеренно заражали жителей Гватемалы гонореей и сифилисом. Экспериментам в той или иной форме подверглись около 5,5 тысячи жителей Гватемалы, 83 из которых скончались. В качестве ответчиков перед окружным судом Балтимора предстали к тому же благотворительный Фонд Рокфеллера и фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb. Гватемальские правозащитники отмечают, что согласие на эксперименты по заражению сифилисом было получено учеными лишь от правительства страны, однако сами участники не знали о своем заражении и не давали согласия на участие в эксперименте. В экспериментах было задействовано почти 750 жителей страны.

Подписывайтесь на наши каналы

Telegram

Telegram Live

Что подарить любимым? Топ идей в Каталоге Onlíner!

В конце 1950-х годов талидомид как седативное средство на рынок Западной Германии вывела компания Chemie Grünenthal. Но наибольшую популярность оно обрело среди беременных женщин как противорвотный препарат при утренней тошноте. Это был своеобразный приятный побочный эффект. О более страшных эффектах, которые вскроются со временем, пока никто не знал. А потому в аптеках талидомид и препараты на его основе отпускали без рецепта врача.

Лекарство было относительно недорогим и довольно быстро завоевало популярность на немецком рынке. Каждый месяц с заводских мощностей фармацевтической компании Chemie Grünenthal сходило около 20 млн таблеток. Только в 1960 году было продано около 14,6 тонны препарата. Он же по лицензии со временем стал выпускаться в других европейских странах.

Талидомид описывали как небарбитуратный седативный препарат, который способен был погрузить пациента в глубокий сон без похмелья и риска развития зависимости. Это было явное маркетинговое преимущество лекарства по сравнению со снотворными препаратами первого поколения. Они нарушали структуру сна и при повторном применении вызывали развитие зависимости, сравнимой с наркотической.

Во время тестирования на грызунах среднюю летальную дозу препарата выявить не удалось, а потому талидомид считали вполне безопасным для человека. Создатели лекарства не провели тестирование на вредное тератогенное действие — нарушение эмбрионального развития. Простыми словами, талидомид не тестировали на беременных животных. На то были причины, но о них чуть ниже.

Акушер из Сиднея

Весной 1961 года в одном из сиднейских роддомов австралийский акушер Уильям Макбрайд принял ребенка с деформированными руками и проблемами внутренних органов. Через несколько недель на руках врача оказались еще два новорожденных пациента с аналогичными отклонениями. В декабре того же года в письме, опубликованном медицинским журналом The Lancet, доктор напишет, что все роженицы принимали талидомид, который он лично прописал им как антирвотное средство при утренней тошноте.

— В последнее время я заметил, что частота множественных тяжелых аномалий у детей от женщин, принимавших талидомид во время беременности, составляет почти 20%.

Врач отметил, что поражению подвергается костное развитие. В результате у новорожденных диагностируется полидактилия (лишние пальцы) и синдактилия (сросшиеся пальцы), наблюдается недостаточное развитие длинных костей.

Независимо от австралийского коллеги немецкий педиатр и генетик Видукинд Ленц описал несколько аналогичных случаев в Западной Германии. Подозрения о связи талидомида с детьми, имеющими врожденные пороки, были слишком сильны, и препарат начали запрещать.

Большинство аномалий развились в результате принятия беременными лекарства в период с 34 по 49 день после последнего менструального цикла. При этом достаточно было одной таблетки, чтобы риск развития аномалии у плода резко вырос.

Сложно подсчитать, сколько женщин за почти пять лет успели воспользоваться талидомидом. Однако эпидемия врожденных дефектов, вызванная этим препаратом, на тот момент стала одной из крупнейших в истории, созданных руками самого человека. По различным подсчетам талидомид стал причиной тяжелых аномалий у 8000—12 000 детей. Около 40% младенцев не доживали до своего первого дня рождения. Поступали сообщения о возросшем числе выкидышей в этот период.

Маленькая женщина против фармкомпании

Талидомид появился и в США, но в качестве транквилизатора. Массовому потребителю, и уж тем более без рецепта врача, он не был доступен.

Доктор медицины и фармаколог Фрэнсис Келси в те годы работала в управлении по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Она лишь месяц как заступила на новую должность, когда ей на рассмотрение попал талидомид. Предполагалось, что это будет простой обзор снотворного, которое уже широко применялось в Европе и Канаде. Никаких проблем у производителя с доступом препарата на рынок США не ожидалось.

Но Келси не стала полностью полагаться на опыт зарубежных коллег. Ее смутило отсутствие адекватных данных по токсичности и усвоению лекарства.

В 60-х годах прошлого века многие врачи были уверены в том, что плацентарный барьер полностью защищает плод беременной женщины от вреда. Этот барьер действительно регулирует проникновение различных веществ из крови матери в кровь ребенка и обратно. Однако ранние исследования Келси на животных продемонстрировали, что некоторые препараты могут все же проникнуть через эту защиту.

Но лицензиат талидомида в США соответствующих исследований на беременных животных не проводил: по крайней мере, в заявке на одобрение об этом не было ни слова. Да и в целом доктору приложенные документы о безопасности показались похожими больше на хвалебный отзыв. А потому Келси отклонила первоначальную заявку и затребовала более дотошных тестов.

Близился предновогодний сезон, когда продажи седативных значительно возрастали. Вместо дополнительных клинических испытаний фармацевты принялись названивать Келси и приходить к ней в кабинет с требованием одобрить препарат. Вслед за настойчивыми увещеваниями на стол специалиста ложились все новые и новые заявки на одобрение талидомида. Она прилежно их раз за разом отклоняла.

В это время по всему миру стали появляться сообщения о том, что лекарство может обладать неврологической токсичностью и вызывать периферический неврит — снижение или утрату чувствительности периферических нервов. Вскоре до США докатилось известие о негативном влиянии талидомида на развитие человеческого плода. Доступ препарату на американский рынок был окончательно закрыт.

В 1962 году за свою стойкую позицию Келси была удостоена президентской награды «За выдающуюся гражданскую службу». Получила она ее из рук Джона Кеннеди.

— Ее исключительный подход при оценке нового препарата на безопасность предотвратил огромную трагедию врожденных дефектов в США. Благодаря высоким способностям и непоколебимой уверенности в своем профессиональном решении она внесла выдающийся вклад в защиту американского народа, — заключил президент.

Во время своей дальнейшей работы в FDA женщина помогла сформировать законы о клинических испытаниях и о необходимости согласия пациентов при испытании лекарств.

Никто не виноват

Фармацевтическая компания Chemie Grünenthal по сей день утверждает, что тестирование талидомида соответствовало стандартам своего времени. Куда более важным был вопрос о том, когда именно производитель узнал о страшном побочном эффекте препарата и можно ли было предотвратить катастрофу? Но судебное расследование, которое длилось пять лет, так и не дало ответов.

В 1967 году государственный прокурор в Аахене в конце концов выдвинул обвинения в том, что по меньшей мере 5000 детей в Западной Германии были рождены с отклонениями и дефектами, а еще 5000 взрослых заболели нервными расстройствами. Все эти годы обвинители изучали медицинские истории пострадавших. Директора и восемь других руководителей Chemie Grünenthal обвиняли в непредумышленном убийстве, нанесении тяжких телесных повреждений и нарушении фармацевтических законов страны. Обвинительный акт занимал 972 страницы.

Как ни странно, ни один из обвиняемых, ни сама компания не были привлечены к ответственности за эту катастрофу.

Судебные слушания начались в 1968 году и длились больше двух лет. В прессе той поры по масштабу их сравнивали с Нюрнбергским процессом. За это время 120 свидетелей дали показания, были заслушаны 60 экспертов и зачитано более 2000 документов. Всего на разбирательство с учетом инфляции государство потратило около $13,6 млн.

Обвинители представляли интересы 400 истцов. Интересы фармацевтической компании защищали четыре десятка адвокатов. Судебные заседания проходили три раза в неделю, и в СМИ подсчитали, что решение будет вынесено не ранее чем через три года. Но они ошибались.

В декабре 1970 года девять обвиняемых покинули зал суда свободными людьми. С них сняли все обвинения. Тысячи немецких семей, дети в которых не имели конечностей либо были обезображены из-за действия талидомида, вынуждены были согласиться на компенсационную схему от правительства Западной Германии и Chemie Grünenthal. Последняя обязалась основать фонд на 100 млн марок (около $179,5 млн по нынешним меркам), из которого на протяжении долгих лет должны были поступать выплаты пострадавшим. Правда, выплаты начались лишь в 1972 году. И сперва они были нерегулярными и небольшими.

Как писали несколько лет назад британские СМИ, в архивах им удалось обнаружить вмешательство немецкого правительства в судебный процесс. За полгода до прекращения суда руководители Chemie Grünenthal встречались с министром здравоохранения. За этой встречей последовала еще одна, с привлечением четырех министерств. Судя по всему, в кулуарах с политической элитой представители фармацевтической компании поставили условие: либо они выплачивают определенную компенсацию, либо по максимуму затягивают судебное разбирательство, а также апелляцию. В результате выплаты пострадавшим были бы отложены еще минимум на десять лет. С решением суда по уголовному делу они были бы больше, но…

Формально уголовное преследование было прекращено, так как первоочередной задачей было не обвинить в трагедии несколько человек, а изменить систему производства и распространения лекарственных препаратов. Виновных в смерти тысяч детей не было.

Талидомид серьезно повлиял на отношение к тестированию лекарств. Впервые препарат продемонстрировал, что реакция на лекарственные средства у различных видов животных может проявляться по-разному. Мыши, например, оказались куда менее чувствительны к талидомиду, чем приматы или кролики. К тому же фармацевтические компании начали применять тестирование in vitro («в пробирке») — вне живого организма, а также увеличили число видов животных для проверки.

В европейских странах, а также в Азии, Австралии и Канаде до сих пор живут тысячи людей с увечьями, которые не позволяют им вести привычный нам образ жизни. Многие из пострадавших нуждаются в постоянном уходе и помощи. Компания Chemie Grünenthal лишь в 2012 году извинилась за то, что производила талидомид:

— Мы просим вас расценивать наше долгое молчание как признак молчаливого шока, который ваша судьба вызвала у нас. Мы узнали, как важно вести открытый диалог с пострадавшими. Мы бы хотели, чтобы этой трагедии не было.

Нынче талидомид снова используется в медицине — для лечения проказы и онкологии. Его применение находится под строгим надзором Всемирной организации здравоохранения.

Читайте также:

• Убийца из Золотого штата. Как ДНК спустя 44 года помогла выследить бывшего полицейского, насильника и грабителя
• «Я не хотел быть подопытной морской свинкой». История первого человека в мире, который излечился от ВИЧ

Наш канал в Telegram. Присоединяйтесь!

Быстрая связь с редакцией: читайте паблик-чат Onliner и пишите нам в Viber!

Перепечатка текста и фотографий Onliner без разрешения редакции запрещена. nak@onliner.by

Отмотаем время назад. Как и многие другие ужасы XX в., история талидомида берёт своё начало в нацистской Германии. До войны Герман Виртц производил мыло, духи и другую бытовую химию. На бизнесе немец сколотил капитал. После войны — в 1946 г. — Виртц нанимает полдюжины технических специалистов и учёных, с которыми открывает фармацевтическую компанию Chemie Grünenthal.

Научную группу возглавляет молодой специалист, 32-летний доктор Генрих Мюктер. Мюктер, как и Виртц, ранее состоял в нацистской партии. Во время Второй мировой он проводил опыты над узниками трудовых лагерей в Польше. Учёный искал вакцину от тифа и экспериментировал с живыми людьми. Многих подопечных доктор Мюктер своими действиями убил.

Другим старшим помощником Виртца стал Отто Амброс. В гитлеровской Германии был видным учёным. Является одним из создателей нервно-паралитического газа зарина, который фашисты планировали использовать в качестве оружия. Был сторонником использования концентрационных лагерей и руководил строительством одного из заводов IG Farben в Освенциме.

В конце концов в команду Chemie Grünenthal вступил Мартин Штеммлер, один из самых рьяных последователей идеи расовой гигиены и евгеники в Третьем рейхе. Штеммлер возглавил патологическое отделение в новоиспечённой фирме Германа Виртца.

Несмотря на своё прошлое, смертоносное трио собралось не ради продолжения своих злодеяний. Объединившись под вывеской Chemie Grünenthal, учёные приступили к созданию недорогих антибиотиков. Иии… не преуспели. Зато команда синтезировала талидомид.

Идеальное успокоительное

Изначально свойство препарата определялось как противосудорожное. Но опыты на животных этого не подтвердили. Впрочем, одно полезное свойство за талидомидом всё же было замечено — лошадиные дозы микстуры не убивали даже лабораторных мышей.

Чтобы лучше понять природу лекарства, в 1955 г. докторам в ФРГ и Швейцарии было предложено испытать его на людях. Очень скоро в Chemie Grünenthal начали приходить письма с восторженными отзывами. Терапевты отмечали, что талидомид оказывает на пациентов успокаивающий и снотворный эффект. Сильный акцент делался на то, что средство не имеет побочных эффектов, а при передозировке, как и в случае с животными, не приводит к серьёзным последствиям. То есть объесться талидомидом и романтично уйти из жизни было нельзя.

Оба эти аргумента фармацевтическая компания использовала при лицензировании продукта. В 1957 г. препарат начал свободно распространяться в ФРГ. Он позиционировался как «чудо-средство» от бессонницы, головной боли, кашля, тошноты и даже простуды. Уже в 1958 г. талидомид в чистом виде и в составе других лекарств (от астмы, повышенного давления и т.д.) появился в 45 других странах Европы, Азии, Африки и в Южной Америке. В некоторых регионах, в том числе и в ФРГ, новинка по популярности уступала только аспирину. Люди упивались чудо-пилюлями. При этом дополнительные исследования не проводились.

Однажды в офис Chemie Grünenthal бог весть от какого врача пришёл отзыв о новом лекарстве. В нём говорилось, что талидомид — лучшее средство для беременных, поскольку подавляет тошноту, снижает раздражительность и вызывает здоровый сон. Британский дистрибьютор лекарства тотчас начал использовать тезис в рекламе. Случился новый бум популярности. Это была трагедия, с последствиями которой людям только предстояло столкнуться.

Мутагенная бомба

Изомерия — это явление, при котором химические соединения могут иметь одинаковый атомный состав, но различаться по расположению тех же самых атомов. Видов изомерии бывает несколько. Сейчас нужно разобраться только с одной — оптической.

При оптической изомерии две молекулы одного и того же вещества обладают одинаковыми свойствами, но их строение несимметрично относительно левой и правой стороны. Чтобы лучше это представить, нужно взглянуть на кисти рук. Их строение одинаково, но асимметрично относительно сторон. В противном случае у людей было бы две левые или правые руки.

Так вот, молекула талидомида может состоять из двух оптических изомеров. Один из которых вращается вправо, а другой — влево. Только один изомер из этой пары оказывает успокаивающий эффект. Тогда как второй вклинивается в ДНК эмбриона и нарушает естественное деление клеток. Последнее и приводит к всевозможным уродствам.

Описанное свойство называется тератогенным действием. Как несложно догадаться, открыто оно было только после «талидомидовой трагедии». До неё влияние лекарств на плод не изучалось. На момент разработки талидомида учёные попросту не верили, что лекарство может пройти через плацентарный барьер.

В действительности же чудо-таблетка чхала на убеждения учёных. Применение талидомида на 20-й день беременности приводит к поражению мозга у плода. На 21-й день препарат нарушает формирование глаз. На 22-й день — страдают уши и лицо. С 24-го по 28-й дни — руки и ноги. Использование талидомида после 42-го дня беременности плоду вроде как уже не вредит.

Сглупили родители — расплатились дети

Дети-мутанты начали появляться ещё до разрешения талидомида в ФРГ. Как мы отметили в самом начале, первой по иронии судьбы пострадала семья сотрудника Chemie Grünenthal. Не подозревая о пагубных последствиях, он рекомендовал своей супруге пить экспериментальные пилюли перед сном. Впрочем, в 1956 г. никому и в голову не пришло провести связь между лекарством и уродствами ребёнка.

В Европе на корреляцию обратили внимание только несколько лет спустя. В конце 1961 г. «эпидемию» уродств, вызванную успокаивающим средством, подсветили педиатры в Германии, Австралии и Великобритании. Публикации в СМИ вызвали скандал. На тот момент талидомид присутствовал уже на рынках 52 стран. Со всех его начали отзывать. Но было поздно.

По разным данным, с 1956 по 1961 г. из-за талидомида на свет появилось от 8 до 12 тыс. младенцев с мутациями. За всё время изобретение Chemie Grünenthal сгубило десятки тысяч невинных. «Талидомидовая трагедия» считается одной из крупнейших антропогенных катастроф в истории. Важно подчеркнуть, что до своего первого дня рождения не доживало 40% детей с мутациями.

Ведь деформация конечностей, дефекты глаз и мимической мускулатуры — это только внешние проявления последствий талидомида. Но внутренние органы тоже страдают: сердце, печень, почки, пищеварительная и мочеполовая системы.

Никто не виноват — так получилось

Параллельно отзыву лекарства (конец 1961 г.) на Chemie Grünenthal, само собой, посыпались судебные иски. Как гражданские, так и уголовные. Материалов было настолько много, что суд начался только в 1968 г. Папки с делом насчитывали 972 страницы. И это только в ФРГ. Процесс длился до 1970 г.

В ходе расследования выяснилось, что в Chemie Grünenthal знали о некоторых побочных эффектах задолго до скандала. Но в ответ на опасения дистрибьюторов и некоторых врачей фармацевтическая компания преуменьшала проблему.

— Более миллиона людей в одной только Западной Германии принимают Contergan (название талидомида в ФРГ) каждый день. Мы слышали о случайных реакциях, которые, скорее всего, являются аллергией. Все негативные последствия исчезают у пациентов сразу после прекращения приёма, — гласит ответ Chemie Grünenthal пациентам, у которых на фоне регулярного применения талидомида развивался периферический неврит, ещё один побочный эффект.

Стало известно и то, что фармацевты покупали позитивные отзывы о препарате и платили тем, кто критиковал недовольных. После отзыва пилюль в одних странах Chemie Grünenthal до последнего оттягивала такое же решение в других. В некоторых источниках даже утверждается, что компания изначально знала о влиянии вещества на беременных. Мол, талидомид синтезировали ещё в нацистской Германии и планировали использовать в качестве антидота для зарина. Косвенно это подтверждают только воспоминания солдат, которые видели изуродованных детей во время освобождения узников концлагерей.

Как бы там ни было, в тюрьму никто не сел: ни люди из Chemie Grünenthal, ни их дистрибьюторы. Однако это не значит, что создатели мутагена полностью избежали наказания. В ряде стран были созданы многомиллионные фонды, из которых выплачиваются пособия пострадавшим от талидомида семьям.

Основным аргументом в пользу столь гуманного вердикта стало то, что препарат разрабатывался в период, когда лицензирование фармацевтики было несовершенным. Разумеется, после этого инцидента изучение влияния лекарства на плод стало обязательной практикой в Big Pharma.

Талидомид используется по сей день

Ещё в 60-х, после скандала, случайно выявилось другое чудодейственное свойство лекарства. В одной из иерусалимских больниц препарат решили использовать как болеутоляющее для больных, страдающих проказой. Удивительным образом немецкое лекарство не только помогало пациентам уснуть, но и вовсе ставило их на ноги.

Несмотря на ужасные побочные эффекты для беременных, талидомид не был оставлен на задворках истории. В Аргентине, например, препарат Grünenthal использовался вплоть до 2000 г. Но только в рамках медучреждений. В Бразилии талидомид применялся по крайней мере до 2010 г. В Штатах, которые, к слову, чудом избежали трагедии в середине XX в., талидомид сегодня разрешён для лечения проказы.

Там же в конце 90-х талидомид рекомендовался к применению в тяжёлых случаях туберкулёза. Сегодня им пытаются лечить некоторые формы рака. Больным ВИЧ препарат тоже иногда прописывают. В 2020 г. обсуждалось использование чудо-лекарства в качестве панацеи от CoViD-19. При Медицинском университете Вэньчжоу провели два клинических испытания талидомида на предмет противостояния возбудителю коронавирусной инфекции.