Врожденные ошибки метаболизма

From Wikipedia, the free encyclopedia

Inborn errors of metabolism form a large class of genetic diseases involving congenital disorders of enzyme activities.^[1] The majority are due to defects of single genes that code for enzymes that facilitate conversion of various substances (substrates) into others (products). In most of the disorders, problems arise due to accumulation of substances which are toxic or interfere with normal function, or due to the effects of reduced ability to synthesize essential compounds. Inborn errors of metabolism are now often referred to as congenital metabolic diseases or inherited metabolic disorders.^[2] To this concept it’s possible to include the new term of Enzymopathy. This term was created following the study of Biodynamic Enzymology, a science based on the study of the enzymes and their derivated products. Finally, inborn errors of metabolism were studied for the first time by British physician Archibald Garrod (1857–1936), in 1908. He is known for work that prefigured the «one gene-one enzyme» hypothesis, based on his studies on the nature and inheritance of alkaptonuria. His seminal text, Inborn Errors of Metabolism, was published in 1923.^[3]

Classification and symptoms of metabolic diseases[edit]

Traditionally the inherited metabolic diseases were classified as disorders of carbohydrate metabolism, amino acid metabolism, organic acid metabolism, or lysosomal storage diseases.^[4] In recent decades, hundreds of new inherited disorders of metabolism have been discovered and the categories have proliferated. Following are some of the major classes of congenital metabolic diseases, with prominent examples of each class.^[5]

Because of the enormous number of these diseases the wide range of systems affected badly, nearly every «presenting complaint» to a healthcare provider may have a congenital metabolic disease as a possible cause, especially in childhood and adolescence. The following are examples of potential manifestations affecting each of the major organ systems.

Diagnostic[edit]

Dozens of congenital metabolic diseases are now detectable by newborn screening tests, especially expanded testing using mass spectrometry.^[6] gas chromatography–mass spectrometry-based technology with an integrated analytics system, which has now made it possible to test a newborn for over 100 mm genetic metabolic disorders. Because of the multiplicity of conditions, many different diagnostic tests are used for screening. An abnormal result is often followed by a subsequent «definitive test» to confirm the suspected diagnosis.

Common screening tests used in the last sixty years:

• Ferric chloride test (detects abnormal metabolites in urine)
• Ninhydrin paper chromatography (detects abnormal amino acid patterns)
• Guthrie test (detects excessive amounts of specific amino acids in blood) The dried blood spot can be used for multianalyte testing using Tandem Mass Spectrometry (MS/MS). This given an indication for a disorder. The same has to be further confirmed by enzyme assays, IEX-Ninhydrin, GC/MS or DNA Testing.
• Quantitative measurement of amino acids in plasma and urine
• IEX-Ninhydrin post-column derivitization liquid ion chromatography (detects abnormal amino acid patterns and quantitative analysis)
• Urine organic acid analysis by gas chromatography–mass spectrometry
• Plasma acylcarnitine analysis by mass spectrometry
• Urine purine and pyrimidine analysis by gas chromatography-mass spectrometry

Specific diagnostic tests (or focused screening for a small set of disorders):

• Tissue biopsy: liver, muscle, brain, bone marrow
• Skin biopsy and fibroblast cultivation for specific enzyme testing
• Specific DNA testing

A 2015 review reported that even with all these diagnostic tests, there are cases when «biochemical testing, gene sequencing, and enzymatic testing can neither confirm nor rule out an IEM, resulting in the need to rely on the patient’s clinical course».^[7] A 2021 review showed that several neurometabolic disorders converge on common neurochemical mechanisms that interfere with biological mechanisms also considered central in ADHD pathophysiology and treatment. This highlights the importance of close collaboration between health services to avoid clinical overshadowing.^[8]

Treatment[edit]

In the middle of the 20th century the principal treatment for some of the amino acid disorders was restriction of dietary protein and all other care was simply management of complications. In the past twenty years, new medications, enzyme replacement, gene therapy, and organ transplantation have become available and beneficial for many previously untreatable disorders. Some of the more common or promising therapies are listed:

Epidemiology[edit]

In a study in British Columbia, the overall incidence of the inborn errors of metabolism were estimated to be 40 per 100,000 live births or 1 in 2,500 births,^[9] overall representing more than approximately 15% of single gene disorders in the population.^[9] While a Mexican study established an overall incidence of 3.4: 1000 live newborns and a carrier detection of 6.8:1000 NBS.^[10]

References[edit]

Further reading[edit]

• Price, Nicholas C; Stevens, Lewis (1996). Principi di enzimologia [Principles of enzymology] (in Italian). A. Delfino. ISBN 978-88-7287-100-3. OCLC 879866185.
• Mazzucato, Fernando; Giovagnoni, Andrea (2019). Manuale di tecnica, metodologia e anatomia radiografica tradizionali [Manual of traditional radiographic technique, methodology and anatomy] (in Italian). Piccin. ISBN 978-88-299-2959-7. OCLC 1141547603.
• Torricelli, P; Antonelli, F; Ferorelli, P; Borromeo, I; Shevchenko, A; Lenzi, S; De Martino, A (March 2020). «Oral nutritional supplement prevents weight loss and reduces side effects in patients in advanced lung cancer chemotherapy». Amino Acids. 52 (3): 445–451. doi:10.1007/s00726-020-02822-7. PMID 32034492. S2CID 211053578.

External links[edit]

• Portal of Chemistry (Italian)

From Wikipedia, the free encyclopedia

Inborn errors of metabolism form a large class of genetic diseases involving congenital disorders of enzyme activities.^[1] The majority are due to defects of single genes that code for enzymes that facilitate conversion of various substances (substrates) into others (products). In most of the disorders, problems arise due to accumulation of substances which are toxic or interfere with normal function, or due to the effects of reduced ability to synthesize essential compounds. Inborn errors of metabolism are now often referred to as congenital metabolic diseases or inherited metabolic disorders.^[2] To this concept it’s possible to include the new term of Enzymopathy. This term was created following the study of Biodynamic Enzymology, a science based on the study of the enzymes and their derivated products. Finally, inborn errors of metabolism were studied for the first time by British physician Archibald Garrod (1857–1936), in 1908. He is known for work that prefigured the «one gene-one enzyme» hypothesis, based on his studies on the nature and inheritance of alkaptonuria. His seminal text, Inborn Errors of Metabolism, was published in 1923.^[3]

Classification and symptoms of metabolic diseases[edit]

Traditionally the inherited metabolic diseases were classified as disorders of carbohydrate metabolism, amino acid metabolism, organic acid metabolism, or lysosomal storage diseases.^[4] In recent decades, hundreds of new inherited disorders of metabolism have been discovered and the categories have proliferated. Following are some of the major classes of congenital metabolic diseases, with prominent examples of each class.^[5]

Because of the enormous number of these diseases the wide range of systems affected badly, nearly every «presenting complaint» to a healthcare provider may have a congenital metabolic disease as a possible cause, especially in childhood and adolescence. The following are examples of potential manifestations affecting each of the major organ systems.

Diagnostic[edit]

Dozens of congenital metabolic diseases are now detectable by newborn screening tests, especially expanded testing using mass spectrometry.^[6] gas chromatography–mass spectrometry-based technology with an integrated analytics system, which has now made it possible to test a newborn for over 100 mm genetic metabolic disorders. Because of the multiplicity of conditions, many different diagnostic tests are used for screening. An abnormal result is often followed by a subsequent «definitive test» to confirm the suspected diagnosis.

Common screening tests used in the last sixty years:

• Ferric chloride test (detects abnormal metabolites in urine)
• Ninhydrin paper chromatography (detects abnormal amino acid patterns)
• Guthrie test (detects excessive amounts of specific amino acids in blood) The dried blood spot can be used for multianalyte testing using Tandem Mass Spectrometry (MS/MS). This given an indication for a disorder. The same has to be further confirmed by enzyme assays, IEX-Ninhydrin, GC/MS or DNA Testing.
• Quantitative measurement of amino acids in plasma and urine
• IEX-Ninhydrin post-column derivitization liquid ion chromatography (detects abnormal amino acid patterns and quantitative analysis)
• Urine organic acid analysis by gas chromatography–mass spectrometry
• Plasma acylcarnitine analysis by mass spectrometry
• Urine purine and pyrimidine analysis by gas chromatography-mass spectrometry

Specific diagnostic tests (or focused screening for a small set of disorders):

• Tissue biopsy: liver, muscle, brain, bone marrow
• Skin biopsy and fibroblast cultivation for specific enzyme testing
• Specific DNA testing

A 2015 review reported that even with all these diagnostic tests, there are cases when «biochemical testing, gene sequencing, and enzymatic testing can neither confirm nor rule out an IEM, resulting in the need to rely on the patient’s clinical course».^[7] A 2021 review showed that several neurometabolic disorders converge on common neurochemical mechanisms that interfere with biological mechanisms also considered central in ADHD pathophysiology and treatment. This highlights the importance of close collaboration between health services to avoid clinical overshadowing.^[8]

Treatment[edit]

In the middle of the 20th century the principal treatment for some of the amino acid disorders was restriction of dietary protein and all other care was simply management of complications. In the past twenty years, new medications, enzyme replacement, gene therapy, and organ transplantation have become available and beneficial for many previously untreatable disorders. Some of the more common or promising therapies are listed:

Epidemiology[edit]

In a study in British Columbia, the overall incidence of the inborn errors of metabolism were estimated to be 40 per 100,000 live births or 1 in 2,500 births,^[9] overall representing more than approximately 15% of single gene disorders in the population.^[9] While a Mexican study established an overall incidence of 3.4: 1000 live newborns and a carrier detection of 6.8:1000 NBS.^[10]

References[edit]

Further reading[edit]

• Price, Nicholas C; Stevens, Lewis (1996). Principi di enzimologia [Principles of enzymology] (in Italian). A. Delfino. ISBN 978-88-7287-100-3. OCLC 879866185.
• Mazzucato, Fernando; Giovagnoni, Andrea (2019). Manuale di tecnica, metodologia e anatomia radiografica tradizionali [Manual of traditional radiographic technique, methodology and anatomy] (in Italian). Piccin. ISBN 978-88-299-2959-7. OCLC 1141547603.
• Torricelli, P; Antonelli, F; Ferorelli, P; Borromeo, I; Shevchenko, A; Lenzi, S; De Martino, A (March 2020). «Oral nutritional supplement prevents weight loss and reduces side effects in patients in advanced lung cancer chemotherapy». Amino Acids. 52 (3): 445–451. doi:10.1007/s00726-020-02822-7. PMID 32034492. S2CID 211053578.

External links[edit]

• Portal of Chemistry (Italian)

    Термин «врожденные ошибки метаболизма» ( “inborn errors of metabolism”) (IEM) был впервые предложен  сэром Арчибальдом Гарродом ( Archibald Garrod) в 1908 году. Этим термином автор пытался описать те заболевания, которые вызваны блокированием метаболического пути из-за недостаточной активности конкретного фермента.

    Диагноз врожденных нарушений обмена веществ (IEM) играет большую роль в педиатрии. Благодаря внедрению скрининга новорожденных (NBS), диагностика многих IEM стала относительно легкой с использованием лабораторных биомаркеров. Для большинства IEM ранняя диагностика предотвращает появление серьезных клинических симптомов, тем самым снижая заболеваемость и смертность. Однако из-за молекулярной, биохимической и клинической вариабельности IEM не все нарушения, включенные в программы NBS, будут обнаружены и диагностированы только скринингом.

     В последние годы прогресс в таких технологиях, как тандемная масс-спектрометрия (МS / МS) и секвенирование следующего поколения (NGS), в которых используется стратегия массивного параллельного секвенирования, значительно расширили наши знания о IEM и метаболических нарушениях в целом. Эти новые технологии также позволили расширить и улучшить скрининг новорожденных (NBS) в глобальном масштабе. Приблизительно 80% расстройств, проверенных с помощью  NBS  являются IEM. 

      IEM можно классифицировать на две широкие категории: те, которые влияют на выработку энергии, и те, которые влияют на синтез или распад конкретных молекул или соединений. Хотя углеводы, жиры и белки используются в качестве источников энергии, степень использования определенного топлива зависит от типа органа или ткани. Нарушение метаболического процесса, который влияет на один тип энергии , приводит к увеличению использования альтернативного типа топлива; этот компенсаторный сдвиг в производстве энергии может привести к патологии аномальных метаболитов, наблюдаемой у пациентов с этими нарушениями, что является ключом к постановке диагноза. Благодаря комплексной регуляции обменных процессов во всем организме , накопление субстрата из заблокированной метаболической стадии будет задействовать альтернативные метаболические пути, которые обычно  минимально используются в нормальных условиях, что приводит к увеличению производства и накопления потенциально вредных промежуточных метаболитов у пациентов с IEM.  Эти промежуточные продукты могут также нарушать нормальный обмен веществ посредством активации или торможения ферментативных процессов или конкурентного действия, что приводит к появлению дополнительных клинических симптомов и патогномоничных паттернов повышенного уровня анализируемых веществ.

       Большинство органических ацидурий, аминокислотных патологий, пероксисомных расстройств, лизосомальных нарушений накопления, нарушений накопления гликогена (GSD) и нарушений окисления митохондриальных жирных кислот являются примерами дефектных путей, при которых специфические ферменты расщепляют субстраты (гликоген, органические кислоты, аминокислоты или жирные кислоты) для производства энергии или для генерации основных строительных блоков, используемых в последующих процессах синтеза (например, синтез креатина). Напротив, порфирии, дефицит церебрального креатина и врожденные нарушения гликозилирования являются примерами дефектов в синтетических путях, которые влияют на выработку гема, креатина и гликопротеинов соответственно. Транспортеры и канальные белки, которые мобилизуют субстрат, попадают в обе категории.

        Клинические фенотипы IEM являются широкими и часто неспецифичными, имитируя более распространенные состояния, причем,  появление симптомов может проявиться  в любом возрасте от плода до взрослого человека. Поскольку пациенты с более легкими мутациями и едва различимыми биохимическими фенотипами могут быть пропущены по предельным значениям, используемым для определения положительных результатов скрининга новорожденных , нормальный скрининг новорожденных не должен исключать эти расстройства из дифференциального диагноза у пациента, клиническая картина которого наводит на мысль о наследственном дефекте  метаболизма. Клинические и биохимические фенотипы IEM у детей изучались десятилетиями; наоборот, варианты позднего или взрослого начала оставались в значительной степени нераспознанными. В последние годы взрослые формы многих наследственных метаболических нарушений все чаще идентифицируются как истинные легкие фенотипы, где симптомы в детстве не были достаточно серьезными, чтобы заслуживать изучения.

         При оценке пациента на предмет возможной IEM обычные лабораторные анализы могут выявить основные паттерны, подозрительные для метаболического дефекта. Общие данные включают гипокетотическую гипогликемию, лактоацидоз, метаболический ацидоз, кетоз, гипераммонемию или метаболический ацидоз в сочетании с гипераммонемией. Оценка этих результатов анализа крови и мочи в сочетании с клинической картиной может сузить акцент на конкретном подмножестве метаболических нарушений. Среди подсказок, которые должны побудить клиницистов заподозрить IEM, есть такие сценарии, как больные новорожденные с ухудшением в анамнезе после неосложненной беременности, эпизодами болезни или колеблющимися симптомами летаргии или другими неврологическими симптомами, вызванными интеркуррентным заболеванием или стрессом, мультисистемным вовлечением,  неспособность развиваться, задержка развития, прогрессирующие неврологические признаки или странные неврологические симптомы с или без психологических проблем у пациентов, у которых обычная этиология была исключена ( особенно у взрослых). Хотя биохимические генетические и молекулярно-генетические тесты необходимы для подтверждения диагноза, базовые лабораторные тесты все еще важны и часто дают первые ключи к возможно лежащему в основе IEM. 

       Первым шагом в выборе подходящего лабораторного исследования для исключения наследственногонарушения метаболизма  является определение вероятности возникновения этого состояния из-за дефектов метаболизма малых молекул (таких как  аминокислот, органических кислот, пуринов и пиримидинов, цикл мочевины, митохондриальный энергетический метаболизм) или нарушения метаболизма органелл (такие как лизосомы или пероксисомы). Пациенты с низкомолекулярными расстройствами обычно имеют острое начало заболевания, требующее экстренного вмешательства. Базовые лабораторные анализы должны проводиться у каждого ребенка с острым заболеванием, у которого возможно основное нарушение обмена веществ.

       Пациенты с нарушениями метаболизма органелл обычно имеют неврологические и нервно-мышечные проявления, органомегалию, дисфункцию печени, с дисморфизмом или без него. Тем не менее, важно иметь в виду, что в некоторых случаях нарушения, влияющие на функцию органелл, могут также сопровождаться метаболическими кризисами, включая гипогликемию и / или метаболический ацидоз, требующие экстренного вмешательства.  Кроме того, важно иметь ввиду , что некоторые IEM могут проявляться без метаболического кризиса, угрожающего жизни, причем ,  с такими необычными симптомами, как образование пузырей на коже после воздействия солнечного света и / или неврологические проявления (например, криптогенная боль в животе, парестезия или психотические эпизоды), как мы это видим в  случаях большинства порфирий.

Метаболический ацидоз

        Метаболический ацидоз — это нарушение кислотно-щелочного баланса в организме из-за потери бикарбоната, снижения почечной экскреции или увеличения выработки кислот.  Определение кислотно-основного состояния важно при оценке состояния пациента с потенциальным наследственным метаболическим дефектом, поскольку высокий метаболический ацидоз с анионным зазором обычно вызывается накоплением органических кислот, включая молочную кислоту, кетоновые тела или необычные кислоты и их производные. Напротив, диарея и ацидоз почечных канальцев являются основными причинами метаболического ацидоза с нормальным разрывом анионов.  При наличии ацидоза его следует оценивать в сочетании с другими метаболическими состояниями, такими как гипо- и гипергликемия, кетоз, гиперлактатемия и гипераммонемия.

        Большинство IEM, которые представляют в клинической картине метаболический ацидоз и кетоз, являются органическими ацидемиями (то есть, метилмалоновая ацидемия, пропионовая ацидемия, изовалериановая ацидемия). С другой стороны, метаболический ацидоз с гипогликемией и отсутствием кетоза может быть единственной находкой лежащего в основе митохондриального дефекта окисления жирных кислот, где процесс борьбы с  гипогликемией нарушен из-за неспособности вырабатывать энергию из метаболизма жирных кислот и увеличения производства -физиологические интермедиаты дикарбоновой кислоты. Метаболический ацидоз и гиперлактатемия в отсутствие повышенных органических кислот, кроме молочной и пировиноградной кислот, могут быть обнаружены при нарушениях метаболизма пировиноградной кислоты, а также при дефектах дыхательной цепи.

Нарушения углеводного обмена

          Тяжелая гипогликемия представляет собой опасное для жизни состояние, встречающееся при многих нарушениях обмена веществ, в том числе нарушениях белкового обмена, таких как органическая ацидурия и некоторые аминокислотные патологии. Однако критическая гипогликемия является признаком, обнаруженным при нарушениях, непосредственно влияющих на углеводный обмен, таких как GSD, дефекты глюконеогенеза (дефицит глюкозо-6-фосфатазы, дефицит фруктозо-1,6-бифосфата) и дефекты окисления жирных кислот митохондриями, которые вызывают сильное истощение. циркулирующих и запасных углеводов, вторичных по отношению к дефектному производству альтернативной энергии.

         При оценке гипогликемии логический оправданный подход заключается в том, чтобы сначала рассмотреть, является ли пациент «кетотическим» или «некетотическим». Нарушения митохондриального окисления жирных кислот, углеводного обмена, метаболизма кетоновых тел и органических ацидемий могут вызвать гипогликемию.  Нарушения митохондриального окисления жирных кислот и кетогенеза, включая дефицит HMG-CoA-лиазы и дефицит HMG-CoA-синтазы, а также гиперинсулинемию, связаны с гипокетотической гипогликемией с или без выраженного метаболического ацидоза, тогда как другие нарушения, такие как органическая ацидемия, нарушение метаболизма тела кетонов и реже болезнь мочи кленового сиропа (MSUD), как правило, вызывает кетотическую гипогликемию.

           В нормальных физиологических условиях, когда наступает гипогликемия, происходит одновременное превращение печеночного гликогена в глюкозу и увеличение катаболизма свободных жирных кислот. Дефекты окисления жирных кислот в митохондриях вызывают глубокую гипогликемию из-за истощения запасов глюкозы и гликогена в циркулирующей крови, возникающих из-за неспособности метаболизировать жирные кислоты для удовлетворения потребностей в энергии. При этих дефектах также существует неспособность преодолеть  гипогликемию и снижение выработки ацетил-КоА из-за уменьшения потока через спираль бета-окисления, что влияет на выработку кетоновых тел.

             При GSD наблюдается нарушение превращения печеночного гликогена в циркулирующую глюкозу во время голодания, что приводит к истощению доступных углеводов; гипогликемия связана с гепатомегалией, дисфункцией печени от легкой до тяжелой степени и гиперлактатемией. Тем не менее, гипогликемия может отсутствовать при GSD типа II (болезнь Помпе или дефицит лизосомной кислоты и мальтазы), поскольку цитоплазматический метаболизм гликогена сохраняется и гликоген накапливается только в лизосомах и на ранних стадиях GSD типа IV.

            Гипогликемия также может быть обнаружена при нарушениях углеводного обмена, таких как галактоземия или наследственная непереносимость фруктозы. При классической галактоземии накопленный галактозо-1-фосфат ингибирует фосфоглюкомутазу, нарушая гликолиз, тогда как при наследственной непереносимости фруктозы накопленный фруктозо-1-фосфат ингибирует как глюконеогенез, так и гликогенолиз.

           Гипогликемия в постпрандиальном состоянии или после непродолжительного голодания (<4 часа) обычно связана с проблемой чрезмерного использования глюкозы, такой как гиперинсулинизм, тогда как гипогликемия после продолжительного голодания (> 8 часов) наводит на мысль о дефекте окисления жирных кислот. Гипогликемия после голодания средней продолжительности (4–8 часов) может быть вызвана гликогенозом или нарушением, влияющим на глюконеогенез. Другие основные лабораторные результаты также могут быть полезны; например, гипогликемия при наличии фиброза и цирроза печени может быть единственной находкой при наследственной тирозинемии I типа.

Гипераммонемия 

            Как и гипогликемия, гипераммонемия также угрожает жизни; следовательно, уровень аммиака в плазме должен быть проверен у всех пациентов с изменением сознания и энцефалопатией, особенно,  у маленьких детей. Гипераммонемия может быть вызвана многими неметаболическими состояниями, включая заболевание печени, портокавальный шунт, гиперактивность глутаматдегидрогеназы или токсичность вальпроевой кислоты. Однако заметное повышение уровня аммиака, обычно в 10–100 раз превышающее верхний предел нормы, может быть связано с нарушениями цикла мочевины. Хотя некоторые органические ацидемии и нарушения митохондриального окисления жирных кислот также могут вызывать гипераммонемию, она обычно менее значительна.

            Аммиак, нейротоксичный побочный продукт дезаминирования аминокислот, превращается в экскретируемую мочевину с помощью цикла мочевины в серии ферментативных стадий, происходящих либо в цитозоле, либо в митохондрии. Хотя цикл мочевины очень эффективен при нормальных условиях, он представляет собой сравнительно хрупкий метаболический процесс, на который могут влиять наследственные метаболические нарушения с помощью различных механизмов.

            Нарушения цикла мочевины — это наследственные недостатки любого из ферментов цикла мочевины или продукции аллостерического кофактора N-ацетилглутамина, что приводит к тяжелой первичной гипераммонемии.  Гипераммонемия также является относительно распространенной вторичной находкой в ​​органических ацидуриях, где накопленные субстраты или промежуточные органические кислоты ингибируют фермент проксимальный цикл мочевины N-ацетилглутаматсинтазу (NAGS), вызывая общее снижение эффективности детоксикации цикла мочевины. Среди органических ацидурий пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия, в частности, могут проявляться перемежающейся вторичной гипераммонемией из-за ингибирующей способности накопленного пропионил-КоА. Метаболические нарушения, при которых циркулирует уровень орнитина, цитруллина, или аргинин снижается из-за почечных потерь или снижение эндогенной продукции также может вызывать гипераммонемию, поскольку все три являются промежуточными циклами мочевины. Когда циркулирующие или внутриклеточные уровни этих аминокислот падают, эффективность цикла мочевины может снижаться, что приводит к гипераммонемии; наиболее глубокие потери аминокислот, важных для цикла мочевины, обнаруживаются при цистинурии и непереносимости лизинурического белка, когда почечная реабсорбция орнитина и аргинина может быть значительно снижена из-за конкуренции за общий переносчик двухосновных аминокислот. Напротив, нарушения окисления митохондриальных жирных кислот могут сопровождаться гипераммонемией вследствие комбинированных эффектов истощения субстрата и ингибирования цикла мочевины токсичными видами ацилкарнитина. Уровень ацетил-КоА, конечного продукта бета-окисления жирных кислот, уменьшается, когда общий поток через путь уменьшается. Ацетил-КоА необходим для производства N-ацетилглутамата, который аллостерически активирует фермент карбамоилфосфат-синтетазу 1 (CPS1); CPS1 преобразует аммиак в карбамоилфосфат на ограничивающей скорость первой стадии цикла мочевины. При некоторых дефектах окисления жирных кислот с длинной цепью ацилирование жирных остатков активного сайта CPS1 непосредственно влияет на способность детоксикации цикла мочевины. Наконец, некоторые расстройства могут вызывать гипераммонемию, вторичную по отношению к повреждению органов. Например, при лизосомных расстройствах, включая мукополисахаридозы, а также при некоторых пероксисомных расстройствах, накопление и хранение сложных крупных молекул в печени приводит к гепатоцеллюлярному повреждению, что, в свою очередь, вызывает снижение эффективности цикла мочевины.

Лактоацидоз

          Физиологический баланс циркулирующей молочной кислоты, поддерживаемый продукцией молочной кислоты посредством цитоплазматического гликолиза и многокомпонентного митохондриального потребления, может быть нарушен как неметаболическими, так и метаболическими факторами . Лактоацидоз может возникать из-за увеличения выработки лактата или снижения его метаболизма. У большинства метаболических расстройств с гиперлактатемией наблюдается параллельный кетоз, за ​​исключением дефицита пировиноградной дегидрогеназы, гликогеноза I типа или некоторых нарушений окисления жирных кислот. Лактоацидоз чаще всего вызывается гипоксией тканей из-за плохой циркуляции или недостаточного снабжения кислородом по нескольким причинам, включая кардиогенный или гиповолемический шок. Неметаболические источники гиперлактатемии обычно не сопровождаются кетозом.  Однако некоторые IEM, включая органические ацидурии, нарушения метаболизма митохондриальной энергии или дефекты глюконеогенеза, также могут проявляться лактоацидозом.

            Как только неметаболическая этиология гиперлактатемии была исключена, наиболее распространенными причинами гиперлактатемии, вторичной по отношению к нарушению митохондриальной энергии токсическими метаболитами, являются нарушения окисления жирных кислот, органические ацидурии и, в очень редких случаях, нарушения цикла мочевины. Другие наследственные причины персистирующей гиперлактатемии включают нарушения метаболизма гликогена, нарушения, влияющие на глюконеогенез, и расстройства, непосредственно влияющие на цикл Кребса или метаболизм пировиноградной кислоты. При дефектах глюконеогенеза, таких как дефицит фруктозы-1, 6-фосфатазы и GSD типа IA [дефицит глюкозо-6-фосфатазы (G-6PD)], пики гиперлактатемии отмечаются при голодании или в гипогликемических ситуациях. . При нарушениях, влияющих на деградацию гликогена, гиперлактатемия достигает пика после приема пищи. Гиперлактатемия может различаться при нарушениях, непосредственно влияющих на метаболизм пировиноградной кислоты. При дефиците пируватдегидрогеназы, дефиците альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и нарушениях дыхательной цепи гиперлактатемия обычно возникает в состоянии сытости, тогда как при дефиците пируваткарбоксилазы гиперлактатемия возникает как в состоянии натощак, так и в состоянии сытости. При оценке пациента на предмет гиперлактатемии часто упускают из виду соотношение между молочная кислота / пировиноградная кислота и 3-ОН масляная кислота / ацетоуксусная кислота. Молярное соотношение молочной кислоты / пировиноградной кислоты в плазме коррелирует с отношением NAD + / NADH и может косвенно отражать цитозольное окислительно-восстановительное состояние, тогда как соотношение 3-гидроксибутирная кислота / ацетоуксусная кислота отражает внутримитохондриальное окислительно-восстановительное состояние.

Кетонурия

       Кетоновые тела 3-гидрокси-масляная кислота, ацетоуксусная кислота и ацетон являются естественными конечными продуктами бета-окисления митохондриальных жирных кислот. Кетонурия, увеличение экскреции кетонов с мочой, обнаруживается физиологически в позднем младенчестве, детстве и подростковом возрасте, но не считается нормальным у новорожденных. Физиологический кетоз не сопровождается метаболическим ацидозом, гиперлактатемией или гипогликемией — маркерами метаболического стресса. Это обычное явление после голодания, рвоты, употребления кетогенной диеты или повышенного уровня катаболизма. Однако, поскольку кетоны являются органическими кислотами, тяжелая кетонурия, которая вызывает метаболический ацидоз, не должна рассматриваться как физиологическая и указывать на врожденные нарушения метаболизма. Время кетонурии в связи с кормлением или голоданием является важным фактором, который может указывать на потенциальный тип основного метаболического расстройства. Например, тяжелая кетонурия с гипогликемией натощак или постпрандиальная гипергликемия с гиперлактатемией являются общими признаками при некоторых нарушениях гликогеноза.

           В отличие от других маркеров метаболического стресса, кетоз является клинически значимым как при повышении, так и при его отсутствии. В то время как серьезное снижение экскреции кетонов наряду с низким уровнем циркулирующей глюкозы (гипокетотическая гипогликемия) является обычным явлением при рвоте, анорексии или генерализованных катаболических состояниях, этот паттерн также является существенным индикатором потенциального нарушения окисления митохондриальных жирных кислот, с или без чрезмерного использования глюкозы.  Однако важно отметить, что некоторые нарушения окисления жирных кислот в митохондриях могут сопровождаться периодическими эпизодами кетонурии от легкой до тяжелой степени, когда пораженный фермент достаточно дистален в пути деградации бета-окисления, что метаболизм длинноцепочечных жирных кислот все еще способен генерирование некоторых кетонов, как в случае дефицита 3-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы (HAD) или дефицита со средней цепью ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD).

Нейровизуализация

         Помимо исследований, перечисленных выше, другие важные начальные тесты включают CBC, функциональные тесты печени, исследования коагуляции, уровни креатинкиназы, тесты почечной функции, BUN, исследование мочевой кислоты, липидных профилей и клеток CSF и глюкозу CSF.

         Исследования нейровизуализации, включая МРТ и МР-спектроскопию, могут показать специфические изменения мозга, характерные для определенных наследственных дефектов, таких как симметричные базальные ганглии и вовлечение таламуса, наблюдаемые при митохондриальных расстройствах, субдуральных выпотах и ​​сниженной оперкуляризации, наблюдаемой при глютариновой ацидемии типа I (GA1), отсутствующий пик креатина МР спектроскопия демонстрирует врожденные нарушения метаболизма креатина и изменения белого вещества при таких нарушениях, как Х-сцепленная адренолейкодистрофия и метахроматическая лейкодистрофия.

        Лабораторные тесты

           Лабораторные тесты, которые представляют широкую сеть и могут использоваться для диагностики множественных IEM, включают анализ мочи на органическую кислоту, и аминокислоты в плазме и  моче, ацилкарнитин в плазме и анализ жирных кислот с очень длинной цепью в сыворотке. Поскольку вторичный дефицит карнитина, являющийся следствием потери карнитина в виде сложных эфиров ацилкарнитина в моче, является распространенным явлением при многих нарушениях обмена веществ, включая нарушения окисления жирных кислот и органические ацидурии, при оценке состояния пациента на предмет потенциального нарушения обмена веществ следует также включать количественное определение содержания карнитина в сыворотке.

            Некоторые расстройства приводят к увеличению циркулирующих промежуточных метаболитов, которые, благодаря своему характеру, образуют основу для диагностики и диетического мониторинга (т.е. повышенный уровень фенилаланина в плазме и пониженный уровень тирозина при фенилкетонурии, повышенное содержание свободных жирных кислот при расстройствах окисления жирных кислот или повышенное число разветвленных цепей). аминокислоты при  MSUD); другие расстройства приводят к повышенной экскреции ключевых метаболитов, которые могут использоваться для тех же целей (например, повышенный цистин мочи при цистинурии), в то время как некоторые расстройства вызывают несколько изменений. Увеличение содержания  аномальных метаболитов в плазме также могут быть обнаружены и в моче, если концентрация крови достигает почечного порога для того или иного  аналита. В целом, нарушения метаболизма аминокислот, которые влияют на стадии проксимального метаболизма (например, фенилкетонурия или MSUD), приводят к аномальным аминокислотным профилям плазмы.

              Нарушения метаболизма аминокислот, которые влияют на дистальные ферментативные стадии (то есть изовалериановая ацидемия или глутаровая ацидурия типа I), могут или не могут иметь отклонения в анализе аминокислот в плазме, но, как правило, приводят к аномальным профилям мочевой органической кислоты. Нарушения, которые влияют на переносчики аминокислот в почках (например, цистинурия или непереносимость белка лизинурия), обычно лучше всего диагностируются по аминокислотному профилю мочи.

               Состояния, влияющие на различные стадии общего метаболического пути, могут приводить к аномальным паттернам общих промежуточных метаболитов; в таких случаях может потребоваться дальнейшее тестирование, чтобы сузить диагноз, например, когда в плазменном профиле ацилкарнитина обнаружен повышенный уровень 3-гидроксиизовалерил- / 2-метил-3-гидроксибутирилкарнитина (C5OH).  Этот аналит обнаружен при нескольких нарушениях, влияющих на метаболизм аминокислот с разветвленной цепью. В таких случаях может потребоваться анализ мочи на органическую кислоту или дополнительные биохимические или молекулярные анализы для подтверждения первоначальных результатов или для постановки окончательного диагноза.

                В некоторых других условиях анализ активности фермента и / или молекулярный анализ могут быть необходимы для конкретного диагноза; следует отметить, что некоторые ферментные тесты требуют инвазивных процедур, таких как биопсия печени при заболевании хранения гликогена в печени или биопсия кожи при культивировании фибробластов для исследований окисления жирных кислот.

Категория сообщения в блог: 

Биохимические
особенности организма определяют
приблизи­тельно 50 000 пар генов,
передаваемых из поколения в поколение
через хромосомы. Индивидуальные вариации
возникают в резуль­тате случайного
отбора и рекомбинации во время
редукционного деления (мейоза), а также
в результате периодических мутаций.
Последствия таких вариаций бывают
различными: от изменении, несовместимых
с жизнью, до возникновения биохимических
осо­бенностей, которые, если и удается
обнаружить, то лишь с по­мощью
специальных методов исследования. К
этой последней ка­тегории относятся
генетические вариации таких белков
плазмы крови, как трансферрины и
гаптоглобины, изменения которых важны
в связи с популяционными и генетическими
исследования­ми, но не всегда приводят
к функциональным расстройствам. На­ряду
с двумя указанными выше крайними
вариантами существует множество
промежуточных вариаций, приводящих к
развитию функциональных аномалий, для
обозначения которых и применя­ют
термин врожденные нарушения обмена
веществ.

ОБЩИЕ
ПРИНЦИПЫ

Поскольку
последовательность оснований в нитях
ДНК, пред­ставляющих собой гены,
кодирует через РНК структуру белков,
не удивительно, что большинство (если
не все) биохимических аномалий можно
объяснить нарушениями биосинтеза
одного пептида. Такие аномалии могут
быть обусловлены наличием либо
измененного структурного гена,
кодирующего образование вари­антного
белка, либо измененного регуляторного
гена, что приво­дит к нарушению
функционирования одного или нескольких
структурных генов и, следовательно, к
вариациям содержания од­ного или
нескольких белков с неизмененной
структурой. В боль­шинстве примеров,
которые мы рассматриваем в этой главе,
изме­ненные белки являются ферментами.

Возможные
последствия для обмена веществ

Последствия
недостаточности одного фермента в цепи
реакций обмена веществ могут проявляться
поразному. Предположим, что превращение
соединения А в соединение Б катализирует
фер­мент Е и что соединение В встречается
на альтернативном пути превращений
(рис. 41).

Последствиями
недостаточности Е могут быть следующие
яв­ления: 1) недостаточность продукта
ферментативной реакции (Б). В качестве
примеров укажем на недостаточность
кортизола при врожденной гиперплазии
надпочечников и на гипогликемию при
некоторых формах гликогенозов;

Рис.
41. Схема альтернативных путей
биохимических превра­щений.

2)
накопление вещества, превращение
которого катализирует фермент (А)
(например, фепилаланин при фенилкетонурии).
При многих лизосомных болезнях
накопления, вещества, в норме подвергающиеся
гидролизу в лизосомах, накапливаются
в них в связи с недостаточностью одного
из ферментов; 3) отклонение на альтернативный
путь с образова­нием некоторых
биологически активных соединений (В).
К этой группе явлений относится
вирилизация, обусловленная андрогенами,
при врожденной гиперплазии надпочечников.

Если
метаболическое превращение в целом
регулируется по принципу обратной
связи конечным продуктом, то эффекты
двух последних типов аномалий будут
особенно значительными. Так, например,
при врожденной гиперплазии надпочечников
недоста­точность кортизола стимулирует
синтез стероидов и, следователь­но,
накопление андрогенов, в результате
чего развивающаяся ви­рилизация еще
более усиливается.

Факторы
внешней среды могут модифицировать
(или даже пол­ностью определять)
клинические проявления некоторых
врожден­ных нарушений обмена веществ.
Так, например, поскольку у женщин во
время менструации и беременности
происходит потеря организмом железа,
при идиопатическом гемохроматозе у
женщин накапливается меньше железа,
чем у мужчин при этом же забо­левании.
У больных с вариантными формами
холинэстеразы дли­тельный паралич
развивается только после введения
миорелаксанта дитилина (с. 386); у некоторых
больных с недотаточностью
глюкозо6фосфатдегидрогеназы гемолиз
начинается только после приема внутрь
таких лекарственных средств, как
примахин. Такие больные представляются
«здоровыми» в отсутствие контактов с
современными лекарственными средствами.

Когда
возникает предположение о наличии
врожденного нарушения метаболизма

Возможность
врожденного нарушения обмена веществ
следует предполагать, если в раннем
или позднем детском возрасте обна­руживают
клинические или биохимические аномалии
(особенно у двух пли большего числа
детей в одной семье). Следующие явле­ния
заслуживают особого внимания в этой
связи (если для их возникновения нет
очевидных причин): 1) нарушение развития;

2)
рвоты; 3) гипогликемия; 4)’ особый запах
или окраска пеленок;

5)
гепатоспленомегалия; 6) желтуха; 7)
задержка умственного развития, припадки,
спастическое состояние мышц;
метаболиче­ский ацидоз; 9) почечные
камни; 10) рахит, не поддающийся лечению.

Клиническое
значение врожденных нарушений метаболизма

Выявление
многих врожденных нарушений обмена
веществ представляет только академический
интерес, так как клинически они не
проявляются. В тех случаях, когда не
разработаны эффек­тивные методы
лечения, может оказаться важной
диагностика как основа проведения
генетического консультирования.
Распоз­навание ряда заболевании в
рапном детским возрасте жизненно важно,
поскольку лечение может предотвратить
развитие необра­тимых клинических
явлений и гибель больного. Среди наиболее
важных заболеваний такого типа назовем
фенилкетонурию, галактоземию, болезнь
«моча с запахом кленового сиропа».

При
ряде заболеваний показаны обследования
родственников больного как для
предупреждения дальнейшего развития
заболе­вания, так и в связи с
необходимостью избегать воздействия
усугубляющих патологическое состояние
факторов. Примерами патологических
состояний такого типа являются аномалии
холи­нэстеразы, недостаточность
глюкозо6фосфатдегидрогеназы, ост­рые
порфирии, гемохроматоз, цистинурия,
болезнь Уилсона.

Примерами
патологических состояний, поддающихся
симпто­матическому лечению, являются
врожденный нефрогенньш неса­харный
диабет, врожденная недостаточность
дисахаридазы, бо­лезнь Хартнапа.

Некоторые
врожденные нарушения обмена веществ
полностью (или почти полностью) безвредны.
Они важны в том смысле, что могут
приводить к диагностическим ошибкам
или напрасно беспо­коить пациента.
Примерами таких состояний являются
ренальная гликозурия, алкаптонурия,
болезнь Жильбера.

Наконец,
некоторые врожденные нарушения обмена
веществ могут клинически проявиться
только после достижения половой
зрелости. В этих случаях желательна
генетическая консультация кровных
родственников больного. Примером
заболевания такого типа может быть
болезнь Уилсона.

Лабораторная
диагностика врожденных нарушений
метаболизма

О
недостаточности фермента обычно судят
косвенно по повы­шению концентрации
исходного вещества, которое в норме
подвергается биохимическим превращениям,
катализируемым данным ферментом
(например, фенилаланин при фенилкетонурии).
Пря­мые определения активности таких
ферментов проводят только в
специализированных центрах, но по
возможности диагноз во всех случаях
следует подтверждать этим методом.
Пренатальная диагностика некоторых
врожденных нарушений метаболизма
воз­можна путем исследований клеток
амниотической жидкости, полу­ченных
на ранних стадиях беременности и
клуьтивируемых
in vitro.

Скрининг
для выявления врожденных нарушений
метаболизма

Учитывая
важность раннего проведения лечения,
многие стра­ны утвердили программы
скрининга всех новорожденных для
вы­явления врожденных нарушений
метаболизма, особенно фенилкетонурии.
Для тестирования можно использовать
кровь (получен­ную после прокола кожи
на пятке) или мочу. Кровь (или в более
редких случаях мочу) часто собирают на
фильтровальную бумагу; в таком виде ее
легко доставлять в лабораторию.

Важно
учитывать время отбора проб для анализов,
чтобы из­бежать получения
ложноотрицательных результатов.
Соединения, лежащие на путях метаболизма
выше точки блокировки фермен­тативных
превращений (например, фенилаланин при
фенилкетонурии или галактоза при
галактоземии), накапливаются только
после того, как ребенок начинает получать
с пищей соответствую­щие предшественники
(такие как белковые или молочные
продук­ты). При скрининговом обследовании
детей, которых считают здо­ровыми,
кровь обычно берут на 6—9й день жизни.
Аномальные метаболиты могут быть не
определены в моче до 4—6 нед после
рождения, если почечный порог для них
относительно высок.

Полученный
при скрининге положительный результат
следует подтвердить путем количественного
анализа или повторного тести­рования.
Многие обнаруживаемые аномалии являются
транзиторными.

В
конце этой главы мы приводим ссылку на
статью, в которой обсуждаются типичные
ошибки, допускаемые при интерпретации
результатов скринингового обследования
новорожденных с целью выявления
врожденных нарушений метаболизма, и
указывается на ответственность
исследователей, проводящих такую
работу.

Лечение
при врожденных нарушениях метаболизма.
Некоторые врожденные нарушения
метаболизма поддаются лечению путем
доставки в организм недостающего
метаболита или путем ограни­чения
поступления в пищеварительный тракт
предшественников нарушенных процессов
обмена веществ. Иногда могут быть
удале­ны накапливающиеся продукты
(например, железо при гемохроматозе).

Характер
наследования

Следующий
раздел представляет собой только
краткий обзор; подробное изложение
вопроса имеется в книгах по генетике.

Любой
наследуемый признак определяет пара
генов на гомологичных хромосомах (по
одной от каждого из родителей). Алле­лями
называют различные гены, определяющие
один и тот же признак. Индивидуум,
обладающий двумя идентичными аллеля­ми
является гомозиготным в отношении
данного гена или насле­дуемого
признака; если он имеет два различных
аллеля, то он гетерозиготный. Носителями
генов могут быть половые хромосомы (х
и у) или аутосомы (сходные у представителей
обоих полов); при этом характер
наследования различен.

Аутосомное
наследование

1.
Предположим, что один из родителей
(родитель 1 в приве­денном ниже примере)
является носителем аномального гена
(А). Если Н обозначает нормальный ген,
то возможности комбинаций генов у
потомства показаны в квадрате.

Видно,
что на основе данных статистики половину
потомков следует считать носителями
одного аномального гена (АН); они будут
гетерозиготными в отношении этого
гена, как и родитель 1. Ни один из потомков
не будет гомозиготным в отношении
ано­мального гена (АА).

2.
Если оба родителя гетерозиготны, то
четверть их потомков (при общем большом
числе) будет гомозиготна (АА) и половина
гетерозиготна.

3.
Если один родитель гомозиготен, а другой
нормален, то все потомки будут
гетерозиготными.

Поскольку
гены, определяющие клинически
диагностируемые аномалии, как правило,
встречаются редко, приведенный выше
пример 1 статистически наиболее вероятен.
При браках между родственниками пример
2 становится более вероятным, так как
среди кровных родственников более
вероятна возможность нали­чия
носителей одинаковых аномальных генов,
чем среди людей, не являющихся
родственниками.

Последствия
носительства аномального гена зависят
от его от­носительной мощности по
сравнению с нормальным.

Доминантный
ген вызывает аномалии как у гетерозиготных,
так и гомозиготных носителей, хотя
степень поражения может быть более
высокой у гомозигот. Так, в примере 1
будут поражены родитель 1 и половина
потомков, а в примере 2 — оба родителя
и 75% потомков. Характерно проявление
аномалий в последую­щих поколениях.

Рецессивный
ген вызывает аномалии только у
гомозиготных индивидуумов. Так, в
примере 1 ни родители, ни потомки не
будут поражены, а в примере 2 родители
будут казаться здоровыми, но 25% потомков
будут поражены. Характерно проявление
одного или нескольких случаев заболевания
лишь в одном поколении (при клинически
здоровых родителях).

Понятия
доминантный и рециссивный относительны.
Доми­нантный ген может не проявлять
себя (неполная пенетрантность) и таким
образом как бы «пропускать» поколение.
Различной мо­жет быть степень
экспрессии гена и, следовательно,
степень выра­женности аномалии,
которую он определяет. Наконец,
рецессив­ный ген, вызывающий заболевание
только у гомозигот, может быть тем не
Meiiee обнаружеи
с помощью биохимических тестов п у
гетерозиготных носителей.

Наследование,
сцепленное с полом

Для
некоторых аномальных генов носителями
являются толь­ко половые хромосомы,
почти всегда Ххромосомы.

Х-сцепленное
рецессивное наследование.
Женщины являются носителями двух
Ххромосом, а мужчины — одной Х и одной
Y. При Хсцепленном
рецессивном наследовании аномальная
Ххромосома (Ха) находится в латентном
состоянии, если она сочетает­ся с
нормальной Ххромосомой, но становится
активной при соче­тании с Yхромосомой.
Если мать является носительницей Ха,
она будет клинически здоровой, но
половина (статистически) ее сыно­вей
будут поражены
(YXa). Половина
дочерей будут носительни­цами (ХХа),
но клинически все дочери будут здоровыми.

Если
отец поражен заболеванием и мать
является носительни­цей двух нормальных
генов, ни один из сыновей не будет
пора­жен, но все дочери будут
гетерозиготными носительницами.

Для
Х-сцепленного рецессивного наследования
характерно проявление врожденных
заболеваний только у потомков мужского
пола, тогда как гетерозиготными
носительницами являются жен­щины.
Клинические симптомы заболевания у
женщин встречают­ся редко, только
когда они гомозиготны по аномальному
гену.

Такая
ситуация может возникать в тех случаях,
если пора­жен отец, а мать является
гетерозиготной носительницей.

Классическим
примером Хсцепленного рецессивного
наследо­вания является гемофилия.

Х-сцепленное
доминантное наследование.
При этом типе насле­дования поражены
как ХХа, так и YXa (женщины и мужчины),
например, при врожденной гипофосфатемии.

Множественные
аллели. В
некоторых случаях один и тот же признак
могут определять несколько аллелей.
Разные сочетания пар могут при этом
приводить либо к развитию различных
забо­леваний (например, некоторых
гемоглобинопатий), либо к возник­новению
вариации, которые удается обнаружить
только при био­химическом тестировании
(например, вариации белков плазмы
крови).

ЗАБОЛЕВАНИЯ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВРОЖДЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
МЕТАБОЛИЗМА

Мы
рассмотрим лишь очень немногие из числа
изученных врожденных нарушений
метаболизма. Избранные нами примеры
иллюстрируют некоторые принципы,
упомянутые выше. Сделан­ный выбор,
безусловно, определяется нашими
представлениями об относительной
важности отдельных вопросов. С этими
представле­ниями, возможно согласятся
не все исследователи. На с. 391 бы­ли
перечислены некоторые аномалии,
представляющиеся наиболее важными для
клиники. В более полном (но, конечно, не
исчерпы­вающем) перечне, представленном
на с. 406, врожденные патоло­гические
состояния систематизированы; по
возможности указав характер их
наследования. Многие из этих заболеваний
мы уже кратко упоминали в соответствующих
главах этой книги. Остается рассмотреть
лишь немногие патологические состояния,
которые, по нашему мнению, представляются
относительно более важными по сравнению
с другими, не упоминаемыми в тексте.

Частота
заболеваний.
Все врожденные нарушения метаболиз­ма
встречаются очень редко. В ряде стран
в ходе осуществления программ скрининга
была приблизительно оценена частота
забо­леваний, связанных с врожденными
нарушениями метаболизма, Из числа
заболеваний, рассматриваемых ниже,
фонплкетонурия, болезнь Хартнапа,
цистинурия, врожденная иминоглицинурия
в гистидинемия распространены особенно
широко (1 на 10000— 20 000); болезнь «моча с
запахом кленового сиропа» встречается
значительно реже (приблизительно 1 на
350 000).

Аминоацидурия

Поскольку
нарушения метаболизма или экскреции
аминокис­лот встречаются при многих
врожденных аномалиях обмена ве­ществ,
аминоацидурия представляет собой один
из первых симпто­мов, который следует
искать в таких случаях.

В
норме аминокислоты фильтруются в
почечных клубочках и поступают в
проксимальные отдельг канальцев с
концентрацией, равной таковой в плазме;
почти все они здесь активно реабсорбируются.
Таким образом, возможна аминоацидурия
двух типов:

1)
аминоацидурия перегрузки, когда в связи
с повышением со­держания аминокислот
в плазме крови они поступают в
проксимальный отдел канальцев в
концентрациях, превосходящих
реабсорбционную мощность клеток
почечных канальцев; 2) почечная
аминоацидурия, при которой содержание
аминокислот в плазме крови снижено в
результате потерь их из организма с
мочой вслед­ствие недостаточности
реабсорбции в канальцах.

На
основании «данных о характере
экскретируемых с мочой аминокислот
можно различать два типа аминоацидурий:
1) специ­фическую аминоацидурию, когда
чрезмерно экскретируется либо одна
аминокислота, либо группа родственных
аминокислот. Такая аминоацидурия,
обусловленная как перегрузкой, так и
почечной недостаточностью, почти всегда
генетически предопределена;

2)
неспецифическую амипоацидурию, когда
происходит чрезмер­ная экскреция
целого ряда аминокислот неродственных
между собой.

Такая
аминоацидурия почти всегда является
не врожденной, а приобретенной. Она
может быть обусловлена перегрузкой
как, например, при тяжелых заболеваниях
печени, когда наруше­ние дезаминирования
аминокислот приводит к повышению их
со­держания в плазме крови. Чаще
встречается почечная аминоаци­дурия,
связанная с неспецифическим поражением
проксимальных отделов канальцев. В
таких случаях, обозначаемых термином
син­дром Фанкони, другие вещества,
реабсорбированные в прокси­мальных
отделах канальцев, также выводятся из
организма с мо­чой в чрезмерных
количествах (фосфоглюкоаминоацидурия).
При врожденных нарушениях метаболизма
развитие синдрома Фанко­ни значительно
чаще обусловлено вторичным повреждением
по­чечных канальцев веществами, не
подвергающимися нормальным биохимическим
превращениям (как, например, медь при
болезни Вильсона), чем первичным
генетическим дефектом.

Врожденные
аномалии механизмов транспорта веществ

Группы
химически родственных аминокислот
часто реабсорбируются в почечных
канальцах при участии одних и тех же
или взаимосвязанных механизмов. В
некоторых случаях аналогичные
группоспецифические механизмы участвуют
в процессах всасыва­ния в кишечнике,
и при явлениях недостаточности бывают
пора­жены как почечные канальцы, так
и слизистая оболочка ки­шечника.
Идентифицированы врожденные нарушения
следую­щих группоспецифических
механизмов транспорта аминокислот:

1)
двухосновных (т. е. имеющих 2 аминогруппы
в молекуле) аминокислот цистина,
орнитина, аргинина и лизина (ЦОАЛ —
по­лезный мнемонический прием)
(цистинурия); 2) многих нейтральных
аминокислот (имеющих одну амино и одну
карбоксильную группу в молекуле)
(болезнь Харнапа); 3) иминокислот, пролина
и оксипролина, возможно, в сочетании с
глицином (врожденная иминоглицинурия).

Цистинурия

Цистинурия
обусловлена врожденной аномалией
реабсорбции в почечных канальцах
двухосновных аминокислот цистина,
орни­тина, аргинина и лизина, что
приводит к чрезмерной экскреции с мочой
этих 4 аминокислот. Аналогичное нарушение
процессов транспорта аминокислот
возможно и в слизистой оболочке
кишеч­ника, но, хотя всасывание цистина
и понижается, но синтезирует­ся в
организме и его дефицит не развивается.
Недостаточность реабсорбции в почечных
канальцах приводит к высокой экскреции
цистина с мочой. Поскольку его
расгиордмосгь итносытельно неве­лика,
он может выпадать в осадок в мочевых
путях, что способ­ствует образованию
камней со всеми последующими осложне­ниями.
Растворимость цистина такова, что
только у гомозигот его концентрации в
моче достигают уровня, при котором
возможны выпадение цистина в осадок,
кристаллурия и образование камней,
хотя повышенную экскрецию цистина с
мочой можно определить и у гетерозиготных
носителей.

Диагностика
цистипурии основана на обнаружении
чрезмерной экскреции с мочой цистипа
и других характерных аминокислот.
Данные о последних необходимы для того,
чтобы дифференциро­вать гомозигот,
в организме которых происходит
образование кам­ней, от цистинлизинурий
у гетерозигот, а также от цистинурии,
составляющей часть генерализованной
аминоацидурий.

Лечение
при цистинурии направлено на предотвращение
обра­зования камней путем введения
в организм днем и ночью больших объемов
жидкости, что приводит к снижению
концентрации цисти­на в моче.
Растворимость цистина повышается также
при подщелачивании мочи. Если эти меры
оказываются неадекватными, можно
попытаться вводить Dпеницилламин, в
присутствии кото­рого образуется
более растворимое соединение.

Различные
генетические формы цистинурии наследуются
по аутосомнорецессивному типу. Многие
случаи бессимптомньге. Описанные выше
относительно безвредные явления
необходи­мо отличать от
цистиноза. Это
весьма редкое врожденное наруше­ние
обмена цистина характеризуется его
накоплением в клетках многих тканей.
В почках такое нарушение обмена приводит
к по­ражению канальцев и затем к
развитию синдрома Фанкони. Эта
аминоацидурия является неспецифической
и имеет почечное про­исхождение.
Больные умирают в раннем детском
возрасте.

Болезнь
Хартнапа

Болезнь
Хартнапа, названная по фамилии больного,
у которого она бьша впервые идентифицирована,
представляет собой редкое, во интересное
патологическое состояние, характеризуемое
нарушением транспорта нейтральных
аминокислот в почках и пищева­рительном
тракте.

Большинство
(если не все) клинических симптомов
этой болез­ни может быть связано с
уменьшением всасывания в кишечнике
триптофана и с увеличением его экскреции
с мочой. В норме триптофан частично
превращается в никотинамид. Этот процесс
имеет особенно важное значение, если
поступление в организм никотинамида
с продуктами питания ограничено. На
этом примере мож­но видеть, как
изменения условий внешней среды
воздействуют на проявления врожденных
нарушений обмена веществ. Клинические
проявления болезни Хартнапа имеют
перемежающий характер и напоминают
симптомы пеллагры, а именно: 1) красная
чешуй­чатая сыпь на открытых
поверхностях кожи; 2) обратимая мозжечковая
атаксия: 3) спутанность сознания,
выраженная в раз­личной степени.

То,
что эти клинические симптомы обусловлены
недостаточ­ностью никотинамида,
подтверждается данными о терапевтиче­ской
эффективности введения данного витамина
и наличием пе­риода алиментарной
недостаточности, часто предшествующего
раз­витию проявлений заболевания.

Несмотря
на общую недостаточность процесса
всасывания аминокислот, признаки
обусловленных алиментарными факторами
нарушений обмена белков отсутствуют,
что, по-видимому, объясня­ется
всасыванием интактных пептидов
(очевидно, посредством других путей).

Сопутствующим
результатом лабораторных исследовании
яв­ляется экскреция с мочой чрезмерных
количеств соединений индо­ла. Эти
соединения образуются в кишечнике при
действии бакте­рий на неабсорбированный
триптофан. Болезнь Хартнапа наследу­ется
по рецессивному типу.

Диагностика
основана на обнаружении в моче
характерного со­четания экскретируемых
аминокислот. Существующие методы
ис­следования не позволяют легко
установить гетерозиготных носи­телей
данного заболевания.

Наследственная
иминоглицинурия.
Аномалия механизма трансапорта
аминокислот приводит к повышению
экскреции с мочой пролина, оксипролина
и глицина, по их содержание в плазме
кро­ви остается в пределах нормы. Это
явление представляется без­вредным,
но его необходимо отличать от других,
более серьезных. случаев иминоглицинурии.
Данное состояние наследуется по
аутосомнорецессивному типу.

Нарушения
обмена аминокислот

Описано
множество врожденных нарушений обмена
амино­кислот. Большинство из них
характеризуется повышенным содер­жанием
соответствующих аминокислот в крови
и аминоацидурией, обусловленной
перегрузкой. Мы описываем в этом
разделе.’ лишь немногие, более подробно
изученные, нарушения.

Нарушения
обмена ароматических аминокислот

На
рис. 42
представлена схема основных химических
превра­щений этих аминокислот, а
также известных в настоящее время
нарушений активности ферментов,
катализирующих эти превра­щения.
Показано, что тирозин, который в норме
образуется в ор­ганизме из фенилаланина,
является предшественником целого ряда
важных соединений.

Фенилкетонурия.
Данное патологическое состояние
вызывает­ся аномалией системы
фенилалапингидроксилазы, обычно само­го
фермента, но в некоторых случаях может
быть нарушен био­синтез его кофактора
тетрагидробиотерина. Таким образом,
весь­ма сходные между собой аномалии
биохимических процессов и клинические
симптомы могут быть обусловлены
несколькими различными врожденными
нарушениями метаболизма. Посколь­ку
фенилалашшгидроксилаза катализирует
иревращепие енилаланина в тирозин, при
рассматриваемом патологическом
состоя­нии в крови накапливается
феналаланин, который (в сочетании с
такими продуктами его побочного
превращения, как фенилпироиноградная
кислота) экскретируется с мочой. Этот
факт (экскре­ция фенилкетонов с мочой)
получил отражение в названии забо­левание
широко практикуются скрининговые
исследова­ния новорожденных с целью
раннего выявления случаев фенилкетонурии.
Проблемы, связанные с этими обследованиями,
мы об­судим ниже.

Отметим
следующие клинические симптомы этой
болезни:

1)
раздражительность, затруднения
при кормлении
новорожден­ных, рвоты и припадки в
течение первых нескольких недель
жиз­ни; 2) задержка психического
развития в период между 4 и 6 мес жизни
на фоне необычной психомоторной
раздражительности 3) генерализованная
экзема (во многих случаях); 4) тенденция
к понижению меланинообразования. У
многих больных бледная ко­жа, светлые
волосы, голубые глаза.

Диагностика.
Концентрация фенилаланина может быть
измерена в крови, взятой из прокола
кожи на пятке. Эта методика пригодна
для массовых скрининговых обследований.
Лучше всего проверить тестирование в
специализированных центрах. Особенно
важное значение имеет время проведения
теста. Рекомендуется проводить
тестирование между 6 и 10 днями жизни
(т. е. наканупс выписки ребенка из
стационара).

Фенилпировиноградная
кислота мочи реагирует с хлорным
же­лезом или препаратом фенистикс.
Однако такое тестирование мо­жет
дать положительный результат только
примерно через 6 нед; после рождения,
когда уже могут развиться необратимые
пораже­ния головного мозга.

После
внедрения скрининговых тестов в
клиническую практи­ку стала очевидной
возможность повышенного содержания
фени­лаланина в крови не только при
фенилкетонурии, по и при других
состояниях, в частности у недоношенных
детей, что, по-видимому, обусловлено
замедлением созревания ферментных
систем. Такие случаи можно идентифицировать
путем повторных тестирований крови и
определения в крови содержания тирозина,
концентрация которого не повышена при
фенилкетонурии, но повышена при многих
других состояниях.

Описана
нетипичная стойкая (персистирующая)
гиперфенилаланинемия, не сопровождающаяся
задержкой умственного раз­вития.

У
детей, которые
in utero подвергались
воздействию высоких концентраций
фенилаланина, если у их матерей была
недиагно­стированная или нелеченая
фенилкетонурия, могут быть признаки
умственной отсталости и других врожденных
аномалий, хотя сами по себе они не
страдают фенилкетонурией (материнская
фенил­кетонурия).

Лечение.
Цель лечения — понижение уровней
фенилалани­на в крови с помощью диеты,
бедной фенилаланином. Такое лече­ние
является трудным, дорогим и утомительным
для больных и их родителей; оно требует
тщательного биохимического мониторинга
концентрации фенилаланина в крови.
Недостаточность фенилала­нина сама
по себе оказывает вредное воздействие.
В состав диеты необходимо включать
тирозин, являющийся предшественником.
многих важных продуктов обмена (см.
рис. 42).

Фенилкетонурия
наследуется по аутосомнорециссивному
типу. Гетерозиготные носители клинически
здоровы, но могут быть идентифицированы
путем биохимического тестирования.

Алкаптонурия.Врожденная недостаточность окспдазы
гомогентизиновой кислоты приводит к
алкаптонурии. Гомогентизиновая кислота
накапливается в крови, тканях и моче.
Окисление и полимеризация этого вещества
приводит к образованию пигмент»
алкаптона, подобно тому как полимеризация
ДОФА (см. рис. 42) приводит к образованию
меланина. Отложение алкаптона в хря­щах,
которые затем темнеют, называют
охронозом. В последующие годы он может
вызвать артрит, а также заметное при
клиническом обследовании потемнение
ушей. Превращению гомогентизиновой
кислоты в алкаптон способствует щелочная
среда; при алкаптону­рии наиболее
явным симптомом является экскреция
либо черной мочи, либо мочи, которая
темнеет по мере защелачивания при
хранении. Но во многих случаях этот
симптом может отсутство­вать. Часто
первые признаки аномалии замечает
мать, обеспокоен­ная темным цветом
детских пеленок, которые становятся
еще тем­нее при стирке с применением
щелочного мыла или стиральных порошков.
Указанная аномалия совместима с
нормальной продол­жительностью жизни
и не требует лечения, но в среднем
возрасте и позже обычно развивается
артрит. Гомогентизиновая кислота —
восстанавливающее вещество, реагирующее
с таблетками клинитест.

Алкаптонурия
наследуется по аутосомнорецесспвному
типу. Гетерозиготных носителей не
удается обнаружить ни клинически­ми,
ни биохимическими методами.

Альбинизм.
Недостаточность тирознпазы в меланощггах
вызы­вает одну из форм альбинизма и
наследуется как рецессивный признак.
У пациентов отсутствует пигментация
кожи, волос и ра­дужной оболочки
(глаза кажутся розовыми). Отсутствие
пигмен­тации кожи и радужной оболочки
сопровождается острой фото­сенсибилизацией.
Тирозиназа, участвующая в биосинтезе
катехоламинов, представляет собой
другой фермент, контролируемый иным
геном. У альбиносов метаболизм адреналина
в норме.

Нарушения
обмена других аминокислот

Болезнь
«кленового сиропа».
При болезни «кленового сиропа» происходит
недостаточное декарбоксилирование
оксокислот, обра­зующихся в результате
дезаминирования трех аминокислот с
раз­ветвленной цепью атомов углерода
в молекуле: лейцина, изолейцина и валина.
Эти аминокислоты накапливаются в крови
и экскретируются (вместе с соответствующими
оксокислотами) с мо­чой. В названии
болезни отражен тот факт, что запах
мочи боль­ного напоминает запах
кленового сиропа.

Признаки
заболевания проявляются в течение
первой недели жизни. Если лечение не
проводится, то в течение нескольких
недель или месяцев развиваются тяжелые
поражения нервной системы и наступает
смерть. Но если заболевание диагностиро­вано
и назначена диета, бедная аминокислотами
с разветвленной цепью атомов углерода,
то возможно нормальное развитие
ре­бенка.

Диагноз
ставится на основании повышенных
уровней амино­кислот с разветвлено!!
цепью атомов углерода в крови и моче.
Де­фицит соответствующих ферментов
в лейкоцитах может подтвер­дить
диагноз. Заболевание наследуется по
рецессивному типу.

Гистидинемия.
Гистидинемия связана с недостаточностью
фер­мента гистидазы, участвующего в
норме в метаболизме гистидина. При
данном патологическом состоянии в
крови повышена кон­центрация гистидина,
а в моче увеличено содержание гистидина
и его побочного метаболита
имидазолпировиноградной кислоты.
Подобно фенилиировиноградиои кислоте
(экскретируемой при фенилкетонурии),
имидазолпировиноградная кислота
реагирует с хлорным железом, образуя
синезеленый пигмент в присутствии
хлорного железа или препарата фенистикса.
Приблизительно в половине описанных
в литературе случаев отмечают умственную
отсталость, дефекты рсчп, у остальных
больных заметных откло­нений от нормы
нет. Результаты диетотерапии, по
современным данным, не представляются
убедительными.

По-видимому,
заболевание наследуется по
аутосомнорецессивному типу.

Нарушения
обмена металлов

Два
врожденных патологических состояния
связаны с ано­мальным накоплением
металлов в организме. Чрезмерная
на­грузка железом (идиопатический
гемохроматоз) обсуждается в гл. XVIII.
Накопление меди происходит при болезни
Уилсона.

Болезнь
Уилсона (гепатолентикулярная дегенерация)

В
норме большая часть меди плазмы крови
входит в состав белка церулоплазмина,
но некоторое ее количество образует
не­прочную связь с альбумином плазмы
крови. Экскреция меди происходит
преимущественно с желчью.

При
болезни Уилсона отмечают два нарушения
метаболизма меди: 1) нарушение экскреции
меди с желчью, что приводит к отложению
меди в печени; 2) недостаточность
церулоплазмина, результатом чего
является низкое содержание меди в
плазме крови. При этом медь преимущественно
находится в непрочно связанном виде;
ее отложение в тканях и фильтрация в
почеч­ных клубочках происходят более
легко, чем в норме; экскреция меди с
мочой повышена.

Последствиями
чрезмерного отложения меди в базальных
ганглиях головного мозга, в печени,
почечных канальцах, тканях глаза
являются: 1) неврологические симптомы,
обусловленные дегенерацией базальных
ганглиев; 2) поражения печени, приво­дящие
к циррозу; 3) поражения почечных канальцев
с любыми (или всеми) биохимическими
проявлениями этого патологическо­го
состояния, включая аминоацидурию
(синдром Фанкони); 4) кольца Кайзера —
Флейшера, окружающие роговую оболочку
вследствие отложения меди в десцеметовые
оболочки.

Диагностика.
У подавляющего большинства больных
кон­центрации церулоплазмина и меди
в плазме крови понижены.

Интерпретируя
результаты анализов содержания
церулоплаз­мина, важно помнить, что
низкая его концентрация возможна. также
при следующих обстоятельствах: 1) в
течение первых не­скольких месяцев
жизни; 2) при недостаточности питания;
3) при нефротическом синдроме в связи
с потерями церулоплазмина с мочой.
Повышенные концентрации церулоплазмина
в крови мо­гут быть в следующих
случаях: 1) при острых патологических
состояниях печени (что может объяснить
редко наблюдаемый нормальный уровень
церулоплазмина при болезни Уилсона);
2) в течение последнего триместра
беременности; 3) у женщин, принимающих
контрацептивные препараты; 4) при
неспецифиче­ских поражениях печени
(например, при воспалительных процес­сах
или новообразованиях).

В
некоторых случаях диагностическое
значение могут иметь результаты
определений ссодержания меди в образцах
печеноч­ной ткани, полученных методом
биопсии.

Заболевание
наследуется по рецессивному типу, но
понижен­ные концентрации церулоплазмина
могут быть у гетерозиготных носителей.
Важно отличать их от гомозигот, у которых
клини­ческих симптомов заболеваний
пока нет, хотя лечение следует проводить.

Цель
лечения с помощью таких образующих
внутрпкомплексные соединения с медью
веществ, как Dпеницилламин, — пони­жение
тканевой концентрации меди.

Лекарственные
средства и врожденные аномалии обмена
веществ

Вариации
индивидуальной чувствительности к
идентичным лекарственным средствам
отчасти могут быть предопределены
генетически. Существует целый ряд
хорошо изученных врожден­ных нарушений,
которые под воздействием определенных
лекар­ственных средств усугубляются
или даже выявляются клиниче­ски.
Подобные состояния можно разделить на
две группы.

Расстройства,
обусловленные нарушениями метаболизма
ле­карств.
Миорелаксант дитилин в норме оказывает
весьма кратко­временное действие,
так как он быстро распадается в результате
реакции, катализируемой холинэстеразой
плазмы крови. При по­вышенной
чувствительности к дитилину в организме
имеется ано­мальная холинэстераза,
распад лекарственного средства нарушен
и может наступить длительный респираторный
паралпч.

Два
других врожденных расстройства
характеризуются нару­шением метаболизма
лекарственных средств изониазпда и
дифенина соответственно. При этих
расстройствах у больных отмеча­ют
токсические явления чаще и под
воздействием более низких доз этих
препаратов, чем у здоровых.

Расстройства,
обусловленные аномальным ответом на
действие лекарств.
Одна из форм гемолитической анемии,
часто встречающаяся во многих регионах
мира, обусловлена недостаточностью
глюкозо6фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в
эритроцитах. Указан­ный фермент —
первый компонент гексозомонофосфатного
шунта, необходимый для образования
NADPH. В свою
очередь
NADPH, по-видимому,
необходим для поддержания целостности
биомем­бран эритроцитов. Описано
множество вариантов недостаточности
Г6ФД. Во многих случаях гемолиз усугубляли
лекарственные средства, в частности,
некоторые противомалярийные препараты,
такие как примахин. а также сульфонамиды
и аналоги витами­на К.

При
врожденной печеночной порфирии острые
приступы мо­гут быть спровоцированы
некоторыми лекарственными средства­ми,
в частности барбитуратами.

У
некоторых лиц препараты, применяемые
для общей анесте­зии (особенно часто
фторотан в сочетании с дитилином),
вызы­вают резкое повышение температуры
тела, ригидность мышц и ацидоз; при этом
большинство пациентов погибает
(злокачествен­ная гиперпирексия).
Многие (но не все) члены семей этих
боль­ных имеют повышенный уровень
креатинкиназы (КК).

Этот
краткий раздел должен напомнить
читателям о возмож­ности врожденной
аномалии в тех случаях, когда имеется
несвой­ственная норме реакция
организма на воздействие лекарствен­ного
средства. В конце данной главы мы
приводим ссылку на работу, характеризующую
эту развивающуюся область фармакогенетики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.
Врожденные нарушения обмена веществ
могут вызывать заболевания, обусловленные
наследуемыми дефектами биосинте­за
белка. В большинстве случаев, когда
выражены клинические симптомы,
патологический процесс имеет в своей
основе наруше­ния биосинтеза белка.

2.
Врожденные нарушения обмена веществ
могут не сопровож­даться развитием
клинических симптомов. Возможно
появление клинических симптомов только
при определенных обстоятельст­вах
(например, при наличии вариантов
холинэстеразы). С другой стороны,
врожденные аномалии метаболизма могут
вызывать тя­желые заболевания;
некоторые из них смертельны.

3.
Обнаружение определенных врожденных
аномалий обмена веществ представляет
только академический интерес. Диагности­ка
наследуемых аномалий метаболизма имеет
важное значение, если заболевание
является тяжелым, но поддающимся
лечению, если удается избежать воздействия
факторов, усугубляющих те­чение
заболевания, или если существуют
трудности при диффе­ренцировании с
другими патологическими состояниями.

4.
Наследование заболеваний может быть
аутосомным или сцепленным с полом,
доминантным или рецессивным. По характеру
наследования патологические состояния,
приводящие к раз­витию тяжелых
клинических симптомов, преимущественно
быва­ют аутосомнорецессивными;
наиболее часто они встречаются в случаях
брака между кровными родственниками.

5.
Во многих случаях наследования клинически
диагностируе­мого заболевания по
рецессивному типу менее выраженные
ано­малии можно обнаружить с помощью
биохимических тестов.

6.
В этой главе рассмотрены некоторые
врожденные наруше­ния метаболизма,
не упомянутые в других разделах данной
книги.

СПИСОК
ЛИТЕРАТУРЫ

Holton
J.
В.
Diagnosis of inherited metabolic diseases in severely ill children.—
Ann. Clin. Biochem.,
1982, 19, 389—395.

Holtzman
N.
A.
Newborn screening for inborn errors of metabolism.
—
Pediat, Clin.
N.
Amer.,
1978, 25. 411—
421

Seriver
С.
R., Clow
С.
L.
rheuvlkeloiniria: epitome of human biochemical ge­netics.
—
Now Engl. J. Med.,
I960, 303, 1336—1342
and
1394—140&.

Vesell
E. S.
Pharmacogenetics: multiple interactions between genes and
envi­ronment as determinants of drug response.
—
Amer. J. Med.,
1979, 66, 183— 187.

Stanbary
J. В.,
Wyngaarden J.
В.,
Fredrickson D. S., Goldstein J. L., Brown M. S.I Eds.
The metabolic basis of inherited disease, 5th edit., New York:
McGrawHill,
1983.

НЕКОТОРЫЕ
ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА И ИХ
НАСЛЕДУЕМОСТЬ

Приведенный
ниже перечень врожденных нарушений
метаболизма от­нюдь не является
полным. Он предназначен только для
справок; не следует пытаться выучить
этот список. Большинство из перечисленных
аномалий мы обсуждаем в этой книге
(соответствующая страница указана). За
исключе­нием тех случаев, когда
подзаголовок относится к группе
заболеваний с оп­ределенным типом
наследуемое™, мы указываем характер
наследования, если он известен.
D—аутосомнодоминантный; Р —
аутосомнорепессивный; Х-сцепленный;
D—Х-сцепленный доминантный; Х-сцепленный;
Р—Х-сцепленный рецессивный.

From Wikipedia, the free encyclopedia

Inborn errors of metabolism form a large class of genetic diseases involving congenital disorders of enzyme activities.^[1] The majority are due to defects of single genes that code for enzymes that facilitate conversion of various substances (substrates) into others (products). In most of the disorders, problems arise due to accumulation of substances which are toxic or interfere with normal function, or due to the effects of reduced ability to synthesize essential compounds. Inborn errors of metabolism are now often referred to as congenital metabolic diseases or inherited metabolic disorders.^[2] To this concept it’s possible to include the new term of Enzymopathy. This term was created following the study of Biodynamic Enzymology, a science based on the study of the enzymes and their derivated products. Finally, inborn errors of metabolism were studied for the first time by British physician Archibald Garrod (1857–1936), in 1908. He is known for work that prefigured the «one gene-one enzyme» hypothesis, based on his studies on the nature and inheritance of alkaptonuria. His seminal text, Inborn Errors of Metabolism, was published in 1923.^[3]

Classification and symptoms of metabolic diseases[edit]

Traditionally the inherited metabolic diseases were classified as disorders of carbohydrate metabolism, amino acid metabolism, organic acid metabolism, or lysosomal storage diseases.^[4] In recent decades, hundreds of new inherited disorders of metabolism have been discovered and the categories have proliferated. Following are some of the major classes of congenital metabolic diseases, with prominent examples of each class.^[5]

Because of the enormous number of these diseases the wide range of systems affected badly, nearly every «presenting complaint» to a healthcare provider may have a congenital metabolic disease as a possible cause, especially in childhood and adolescence. The following are examples of potential manifestations affecting each of the major organ systems.

Diagnostic[edit]

Dozens of congenital metabolic diseases are now detectable by newborn screening tests, especially expanded testing using mass spectrometry.^[6] gas chromatography–mass spectrometry-based technology with an integrated analytics system, which has now made it possible to test a newborn for over 100 mm genetic metabolic disorders. Because of the multiplicity of conditions, many different diagnostic tests are used for screening. An abnormal result is often followed by a subsequent «definitive test» to confirm the suspected diagnosis.

Common screening tests used in the last sixty years:

• Ferric chloride test (detects abnormal metabolites in urine)
• Ninhydrin paper chromatography (detects abnormal amino acid patterns)
• Guthrie test (detects excessive amounts of specific amino acids in blood) The dried blood spot can be used for multianalyte testing using Tandem Mass Spectrometry (MS/MS). This given an indication for a disorder. The same has to be further confirmed by enzyme assays, IEX-Ninhydrin, GC/MS or DNA Testing.
• Quantitative measurement of amino acids in plasma and urine
• IEX-Ninhydrin post-column derivitization liquid ion chromatography (detects abnormal amino acid patterns and quantitative analysis)
• Urine organic acid analysis by gas chromatography–mass spectrometry
• Plasma acylcarnitine analysis by mass spectrometry
• Urine purine and pyrimidine analysis by gas chromatography-mass spectrometry

Specific diagnostic tests (or focused screening for a small set of disorders):

• Tissue biopsy: liver, muscle, brain, bone marrow
• Skin biopsy and fibroblast cultivation for specific enzyme testing
• Specific DNA testing

A 2015 review reported that even with all these diagnostic tests, there are cases when «biochemical testing, gene sequencing, and enzymatic testing can neither confirm nor rule out an IEM, resulting in the need to rely on the patient’s clinical course».^[7] A 2021 review showed that several neurometabolic disorders converge on common neurochemical mechanisms that interfere with biological mechanisms also considered central in ADHD pathophysiology and treatment. This highlights the importance of close collaboration between health services to avoid clinical overshadowing.^[8]

Treatment[edit]

In the middle of the 20th century the principal treatment for some of the amino acid disorders was restriction of dietary protein and all other care was simply management of complications. In the past twenty years, new medications, enzyme replacement, gene therapy, and organ transplantation have become available and beneficial for many previously untreatable disorders. Some of the more common or promising therapies are listed:

Epidemiology[edit]

In a study in British Columbia, the overall incidence of the inborn errors of metabolism were estimated to be 40 per 100,000 live births or 1 in 2,500 births,^[9] overall representing more than approximately 15% of single gene disorders in the population.^[9] While a Mexican study established an overall incidence of 3.4: 1000 live newborns and a carrier detection of 6.8:1000 NBS.^[10]

References[edit]

Further reading[edit]

• Price, Nicholas C; Stevens, Lewis (1996). Principi di enzimologia [Principles of enzymology] (in Italian). A. Delfino. ISBN 978-88-7287-100-3. OCLC 879866185.
• Mazzucato, Fernando; Giovagnoni, Andrea (2019). Manuale di tecnica, metodologia e anatomia radiografica tradizionali [Manual of traditional radiographic technique, methodology and anatomy] (in Italian). Piccin. ISBN 978-88-299-2959-7. OCLC 1141547603.
• Torricelli, P; Antonelli, F; Ferorelli, P; Borromeo, I; Shevchenko, A; Lenzi, S; De Martino, A (March 2020). «Oral nutritional supplement prevents weight loss and reduces side effects in patients in advanced lung cancer chemotherapy». Amino Acids. 52 (3): 445–451. doi:10.1007/s00726-020-02822-7. PMID 32034492. S2CID 211053578.

External links[edit]

• Portal of Chemistry (Italian)

From Wikipedia, the free encyclopedia

Inborn errors of metabolism form a large class of genetic diseases involving congenital disorders of enzyme activities.^[1] The majority are due to defects of single genes that code for enzymes that facilitate conversion of various substances (substrates) into others (products). In most of the disorders, problems arise due to accumulation of substances which are toxic or interfere with normal function, or due to the effects of reduced ability to synthesize essential compounds. Inborn errors of metabolism are now often referred to as congenital metabolic diseases or inherited metabolic disorders.^[2] To this concept it’s possible to include the new term of Enzymopathy. This term was created following the study of Biodynamic Enzymology, a science based on the study of the enzymes and their derivated products. Finally, inborn errors of metabolism were studied for the first time by British physician Archibald Garrod (1857–1936), in 1908. He is known for work that prefigured the «one gene-one enzyme» hypothesis, based on his studies on the nature and inheritance of alkaptonuria. His seminal text, Inborn Errors of Metabolism, was published in 1923.^[3]

Classification and symptoms of metabolic diseases[edit]

Traditionally the inherited metabolic diseases were classified as disorders of carbohydrate metabolism, amino acid metabolism, organic acid metabolism, or lysosomal storage diseases.^[4] In recent decades, hundreds of new inherited disorders of metabolism have been discovered and the categories have proliferated. Following are some of the major classes of congenital metabolic diseases, with prominent examples of each class.^[5]

Because of the enormous number of these diseases the wide range of systems affected badly, nearly every «presenting complaint» to a healthcare provider may have a congenital metabolic disease as a possible cause, especially in childhood and adolescence. The following are examples of potential manifestations affecting each of the major organ systems.

Diagnostic[edit]

Dozens of congenital metabolic diseases are now detectable by newborn screening tests, especially expanded testing using mass spectrometry.^[6] gas chromatography–mass spectrometry-based technology with an integrated analytics system, which has now made it possible to test a newborn for over 100 mm genetic metabolic disorders. Because of the multiplicity of conditions, many different diagnostic tests are used for screening. An abnormal result is often followed by a subsequent «definitive test» to confirm the suspected diagnosis.

Common screening tests used in the last sixty years:

• Ferric chloride test (detects abnormal metabolites in urine)
• Ninhydrin paper chromatography (detects abnormal amino acid patterns)
• Guthrie test (detects excessive amounts of specific amino acids in blood) The dried blood spot can be used for multianalyte testing using Tandem Mass Spectrometry (MS/MS). This given an indication for a disorder. The same has to be further confirmed by enzyme assays, IEX-Ninhydrin, GC/MS or DNA Testing.
• Quantitative measurement of amino acids in plasma and urine
• IEX-Ninhydrin post-column derivitization liquid ion chromatography (detects abnormal amino acid patterns and quantitative analysis)
• Urine organic acid analysis by gas chromatography–mass spectrometry
• Plasma acylcarnitine analysis by mass spectrometry
• Urine purine and pyrimidine analysis by gas chromatography-mass spectrometry

Specific diagnostic tests (or focused screening for a small set of disorders):

• Tissue biopsy: liver, muscle, brain, bone marrow
• Skin biopsy and fibroblast cultivation for specific enzyme testing
• Specific DNA testing

A 2015 review reported that even with all these diagnostic tests, there are cases when «biochemical testing, gene sequencing, and enzymatic testing can neither confirm nor rule out an IEM, resulting in the need to rely on the patient’s clinical course».^[7] A 2021 review showed that several neurometabolic disorders converge on common neurochemical mechanisms that interfere with biological mechanisms also considered central in ADHD pathophysiology and treatment. This highlights the importance of close collaboration between health services to avoid clinical overshadowing.^[8]

Treatment[edit]

In the middle of the 20th century the principal treatment for some of the amino acid disorders was restriction of dietary protein and all other care was simply management of complications. In the past twenty years, new medications, enzyme replacement, gene therapy, and organ transplantation have become available and beneficial for many previously untreatable disorders. Some of the more common or promising therapies are listed:

Epidemiology[edit]

In a study in British Columbia, the overall incidence of the inborn errors of metabolism were estimated to be 40 per 100,000 live births or 1 in 2,500 births,^[9] overall representing more than approximately 15% of single gene disorders in the population.^[9] While a Mexican study established an overall incidence of 3.4: 1000 live newborns and a carrier detection of 6.8:1000 NBS.^[10]

References[edit]

Further reading[edit]

• Price, Nicholas C; Stevens, Lewis (1996). Principi di enzimologia [Principles of enzymology] (in Italian). A. Delfino. ISBN 978-88-7287-100-3. OCLC 879866185.
• Mazzucato, Fernando; Giovagnoni, Andrea (2019). Manuale di tecnica, metodologia e anatomia radiografica tradizionali [Manual of traditional radiographic technique, methodology and anatomy] (in Italian). Piccin. ISBN 978-88-299-2959-7. OCLC 1141547603.
• Torricelli, P; Antonelli, F; Ferorelli, P; Borromeo, I; Shevchenko, A; Lenzi, S; De Martino, A (March 2020). «Oral nutritional supplement prevents weight loss and reduces side effects in patients in advanced lung cancer chemotherapy». Amino Acids. 52 (3): 445–451. doi:10.1007/s00726-020-02822-7. PMID 32034492. S2CID 211053578.

External links[edit]

• Portal of Chemistry (Italian)

Наследственные болезни обмена веществ (НБОВ) часто диагностируются с помощью скрининга новорожденных. Однако скрининговые панели сильно различаются по чувствительности, и к тому же некоторые НБОВ проявляются не в детстве, а в подростковом или взрослом возрасте – в таких случаях возможны психиатрические симптомы. При НБОВ с поздним началом психиатрические симптомы могут возникнуть раньше соматических.

Многие психические расстройства начинаются в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, поэтому бывает трудно отличить первичное психическое расстройство от психического расстройства, вызванного НБОВ.

Почему психиатрам нужно знать о психиатрических проявлениях НБОВ?

1. Наличие НБОВ влияет на течение психического заболевания.
2. НБОВ иногда поддаются лечению, соответственно, вылечив НБОВ, можно вылечить психическое расстройство.
3. Диагностирование НБОВ, лежащей в основе психического заболевания, способствует ослаблению стигматизации пациернтов – даже если НБОВ не поддается лечению.
4. Информирование членов семьи о прогнозе и потенциальных последствиях носительства НБОВ значительно отличается от информирования о первичных психических расстройствах. Члены семьи, возможно, захотят обследоваться на наличие НБОВ.

Наследственные болезни обмена углеводов

Нарушения углеводного обмена обусловлены недостаточностью ферментов, расщепляющих углеводы – глюкозу, фруктозу и галактозу. В дальнейшем образующиеся вещества не вступают в реакции и накапливаются в органах и тканях, что ведет к умеренным или тяжелым клиническим последствиям.

Галактоземия

Галактоземия – заболевание, обусловленное недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. После приема галактозы с пищей галактозо-1-фосфат и его метаболиты накапливаются в тканях организма. Без надлежащего лечения это приводит к множеству осложнений, включая полиорганную недостаточность. При галактоземии показана диета с ограниченным содержанием галактозы и лактозы. Большинству пациентов диагноз ставится в раннем возрасте. Однако есть пациенты, которым диагноз ставят в зрелом возрасте.

Галактоземия. Психиатрические проявления

Галактоземия в первую очередь проявляется неврологическими симптомами: атаксией, тремором и дистонией, нарушением когнитивных функций и речевым дефицитом. Часто наряду с неврологическими симптомами у пациентов встречаются психиатрические диагнозы. Исследование с участием 37 пациентов с галактоземией [1] показало, что 21,6% пациентов имели по крайней мере один психиатрический диагноз: расстройство аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессию или генерализованное тревожное расстройство. У 47,2% пациентов наблюдались поведенческие проблемы.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания – группа наследственных заболеваний, характеризующихся митохондриальной дисфункцией, которая является результатом мутаций в ядерной или митохондриальной ДНК. Большинство мутаций связаны с клиническими проявлениями, описанными при митохондриальной энцефаломиопатии с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS), миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами (синдром MERRF) и невропатии с атаксией и пигментным ретинитом (синдром NARP). Психиатрические проявления в основном описываются при MELAS, MERRF, NARP и клинических синдромах, являющихся результатом мутаций в гене POLG.

Митохондриальные заболевания. Психиатрические проявления

Психиатрические проявления митохондриальных болезней – психоз, тревожность, депрессия и умственная отсталость – описаны в 10 исследовательских работах с участием 204 пациентов.

У пациентов с мутациями в митохондриальной ДНК не обнаруживается корреляции между соматическими и психиатрическими симптомами, из чего можно сделать вывод, что наблюдаемые психиатрические симптомы – не последствия соматического заболевания, а часть митохондриального расстройства. Также не наблюдается корреляции между психиатрическими симптомами и тяжестью митохондриального заболевания – следовательно, наблюдаемые психиатрические симптомы, по-видимому, не связаны с тяжестью или прогрессированием митохондриального заболевания. Таким образом, психиатрические проявления могут быть неотъемлемой частью митохондриального заболевания, а не результатом снижения качества жизни вследствие этого заболевания.

У пациентов с митохондриальными болезнями и психическими расстройствами отмечается значительное снижение качества жизни, больше сопутствующих заболеваний и больше госпитализаций по сравнению с пациентами, страдающими только митохондриальными болезнями.

С другой стороны, исследование 2009 г. [2] говорит, что у пациентов с синдромом MELAS не наблюдается увеличение числа психиатрических госпитализаций или попыток самоубийства по сравнению с родственниками-носителями и здоровым контролем. Правда, в том же исследовании отмечается, что эти пациенты чаще страдают галлюцинациями, бредом и депрессией.

Mancuso et al. (2008) [3] описали 12 пациентов с митохондриальными болезнями из одной итальянской семьи без неврологических симптомов или двигательных нарушений, но зато с психиатрическими диагнозами. У 3 членов семьи было диагностировано большое депрессивное расстройство, у 3 – биполярное расстройство. Другие члены семьи или имели диагноз «шизофрения», или перенесли нервный срыв и/или получали психиатрическое лечение. Большинство членов семьи пережили несколько депрессивных эпизодов, страдали от бессонницы, ангедонии, ухудшенной концентрации внимания, пониженного уровня энергии и суицидальных мыслей. Интересно, что у 2 членов семьи наблюдалась легкая непереносимость физических нагрузок и незначительное повышение уровня лактата в крови в состоянии покоя. Генетический анализ показал, что ни одна мутация не может быть идентифицирована как причинный фактор митохондриального заболевания, однако отмечалось снижение до 40% активности комплексов дыхательной цепи митохондрий I, III и IV, как при митохондриальных болезнях. Можно предположить, что митохондриальные болезни способны вызывать изолированные психиатрические симптомы. Следовательно, в случаях сочетания психического расстройства и легкой непереносимости физических нагрузок имеет смысл проводить дифференциальную диагностику митохондриальных болезней.

Описаны случаи патологической утомляемости у пациентов с митохондриальными болезнями в сочетании с депрессией, тревожностью и сонливостью. При этом разные исследования дают противоречивую информацию о том, существует ли корреляция между тяжестью митохондриального заболевания и уровнем депрессии, тревожности и сонливости.

Anglin et al. (2012) [4] описали 12 пациентов (взрослых и старшего подросткового возраста) с психиатрическими симптомами в анамнезе, у которых в более позднем возрасте было диагностировано митохондриальное заболевание. Возраст диагностирования психического расстройства варьировался от 15 до 53 лет, а диагноз митохондриального заболевания был поставлен спустя 1 год – 29 лет. Кроме того, у 2 пациентов обнаружили новые мутации митохондриальной ДНК. Все пациенты соответствовали критериям большого депрессивного расстройства, у 2 было биполярное расстройство. Кроме того, 7 пациентов также соответствовали критериям тревожного расстройства, а у 4 других наблюдался психоз. Из 12 описанных пациентов 11 соответствовали критериям резистентного психического заболевания; у 3 из 12 во время приема психотропных препаратов усиливались симптомы.

Morava et al. (2010) [5] показали, что у подростков с первичным нарушением окислительного фосфорилирования чаще наблюдалось депрессивное поведение. Напротив, частота тревожно-депрессивного поведения не отличалась от контрольной группы. Также у пациентов часто отмечались мышечная слабость и задержка двигательного развития. Биохимические анализы выявили у 9 из 18 пациентов значительное снижение активности одного или нескольких ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования.

Болезни аминокислотного обмена

При болезнях аминокислотного обмена из-за недостаточности ферментов, участвующих в обмене аминокислот, происходит накопление токсичных соединений в организме, отчего часто страдают почки, печень и мозг.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия – нарушение метаболизма фенилаланина, характеризующееся дефицитом фенилаланингидроксилазы, фермента, участвующего в превращении фенилаланина в тирозин. Считается, что фенилкетонурия приводит к сбою в работе нейротрансмиттеров, синтезе белка и метаболизме холестерина, окислительному стрессу, миелинизации и в конечном счете к повреждению мозга.

Фенилкетонурия. Психиатрические проявления

У большинства пациентов, демонстрирующих нервно-психические симптомы во взрослом возрасте, в детстве наблюдается задержка умственного развития или судороги. Кроме того, представлены случаи повышенной тревожности, депрессии, психоза и дефицита внимания при фенилкетонурии. Эти психиатрические симптомы описаны в 6 исследовательских работах с участием 182 пациентов, у которых фенилкетонурия была диагностирована во взрослом возрасте или в детстве и которые перестали придерживаться диеты с низким содержанием фенилаланина. Интересно, что нервно-психические симптомы также были описаны у пациентов с фенилкетонурией, которые после неонатального скрининга придерживались диеты в течение нескольких лет. После возвращения к диете с низким содержанием фенилаланина у большинства пациентов наблюдалось ослабление или даже полное исчезновение нервно-психических симптомов. Психические расстройства чаще выявлялись у пациентов с более низким IQ или более низким уровнем образования. У пациентов с фенилкетонурией, сочетающейся с психическим расстройством, IQ значительно ниже, чем у пациентов с фенилкетонурией, но без психического расстройства.

Ris et al. (1997) [6] исследовали 25 взрослых пациентов с фенилкетонурией (только 10 из них придерживались диеты) и 15 сиблингов без фенилкетонурии. Существенной разницы в психосоциальных показателях не было, но у пациентов с фенилкетонурией отмечались более сильные психиатрические симптомы (по шкалам «обсессивность», «компульсивность», «психотизм» и «межличностная чувствительность»). Кроме того, психиатрические симптомы сильно коррелировали с интеллектуальным и нейропсихологическим функционированием, особенно с исполнительными функциями. Наконец, как и в других исследованиях, у пациентов с фенилкетонурией IQ оказался значительно ниже, чем в контрольной группе. 

У пациентов с фенилкетонурией интернализированные расстройства наблюдаются чаще, чем экстернализированные. Самые частые диагнозы – депрессия, тревожность и расстройство личности.

Недостаточность 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы

При недостаточности 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы нарушается синтез тетрагидробиоптерина (BH4) и, как следствие, метаболизм фенилаланина, что приводит к дезорганизации работы нейротрансмиттеров и развитию нейроонтогенетических расстройств.

См. «Роль дефицита BH4 в патогенезе шизофрении». 

Недостаточность 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы. Психиатрические проявления

Психиатрические проявления – тревожность, депрессия и умственная отсталость. В единственной статье, посвященной этой проблеме [7], приводятся примеры 3 пациентов с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, которым диагноз поставили в возрасте 28 лет, 31 года и 32 лет, хотя у всех пациентов гиперфенилаланинемия обнаружилась во время неонатального скрининга. Всем 3 пациентам было диагностировано тревожное расстройство. Кроме того, 2 пациента имели проблемы со сном, у одного было диагностировано депрессивное расстройство, а у другого – СДВГ и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). У 2 из 3 пациентов наблюдалась легкая умственная отсталость. Наконец, у одного пациента было диагностировано двигательное расстройство, а у другого были судороги.

Гистидинемия

Гистидинемия – заболевание, характеризующееся недостаточностью фермента гистидазы, участвующей в расщеплении аминокислоты гистидина. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гистидина в крови и повышению уровня гистидина в моче. Хотя гистидинемия в настоящее время считается доброкачественным заболеванием, специфические события в неонатальном периоде, такие как гипоксия, в сочетании с повышенным уровнем гистидина могут привести к возникновению нервно-психических симптомов.

Гистидинемия. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям гистидинемии относятся галлюцинации и бред, описанные в исследовании с участием 24 взрослых пациентов с шизофренией [8]. Шесть пациентов с шизофренией были идентифицированы как гетерозиготные по гистидинемии. Хотя эти пациенты не страдали от гистидинемии, у них наблюдалась более высокая и продолжительная экскреция гистидина в крови и моче по сравнению с негетерозиготными пациентами с шизофренией и контрольной группой. Возможно, существует связь между шизофренией и гетерозиготностью по гистидинемии, хотя статистически значимой корреляции между клиническими переменными и гетерозиготностью не выявлено.

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия – нарушение метаболизма метионина, характеризующееся недостаточностью цистатионин-бета-синтазы, фермента, участвующего в превращении гомоцистеина в цистатионин. Повышенный уровень гомоцистеина в крови увеличивает риск сосудистых, мышечных или скелетных аномалий, нарушений в работе центральной нервной системы и возникновения психиатрических симптомов.

Гомоцистинурия. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям гомоцистинурии относятся депрессия, поведенческие отклонения, включая агрессию, и изменения личности. Abbott et al. (1987) [9] обследовали 63 пациента с гомоцистинурией. У 51% имелся психиатрический диагноз, поставленный в среднем в возрасте 19 лет. Чаще всего это было большое депрессивное расстройство, расстройство поведения и личности, ОКР. У 48 пациентов (76%) был пониженный IQ. Поведенческие и обсессивно-компульсивные расстройства чаще наблюдались у пациентов с низким IQ (IQ < 80), в то время как депрессивные – у пациентов с более высоким IQ (IQ > 80). Расстройство личности наблюдалось в равной степени у пациентов с низким и высоким IQ. Поведенческие и обсессивно-компульсивные расстройства чаще наблюдались у пациентов, которые не реагировали на прием витамина В6 и фолиевой кислоты, при этом отмечалась разница в показателях IQ между пациентами, отвечавшими на прием пищевых добавок, и теми, кто не отвечал на прием добавок. Кроме того, наблюдалась статистически значимая разница в психических расстройствах между пациентами с высоким IQ, ответившими на прием добавок, и пациентами с высоким IQ, не ответившими на прием добавок. Авторы исследования пришли к выводу, что наблюдаемые различия в психических расстройствах и интеллекте между теми, кто реагировал, и теми, кто не реагировал на лечение витамином В6, подтверждают гипотезу о существовании двух типов гомоцистинурии, вызванных различными мутациями.

Нарушения обмена витамина B12 (кобаламина)

Нарушение метаболизма кобаламина характеризуется мутацией в гене MMACHC, который необходим для превращения кобаламина в метилкобаламин и аденозилкобаламин (активные формы витамина В12). Вследствие этой мутации активные формы витамина В12 не могут перерабатываться в цитозоле, что приводит к внутриклеточному дефициту витамина В12. Соответственно, это расстройство характеризуется метилмалоновой ацидемией с гомоцистинурией. Большинству (± 90%) пациентов диагноз ставится в младенческом возрасте – из-за трудностей с кормлением, вялости, задержки развития, умственной отсталости и анемии. При позднем начале заболевания обычно имеют место нервно-психические проявления, но не гематологические симптомы.

Нарушения обмена витамина B12. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям относятся психоз и тревожность. Roze et al. (2003) [10] описали дефицит кобаламина у двух пациентов 16 и 24 лет, проявляющийся широким спектром когнитивных нарушений и неврологических и психозоподобных симптомов, включая зрительные и слуховые галлюцинации. Wang et al. (2018) [11] обнаружили когнитивные нарушения у 3 из 8 пациентов с дефицитом кобаламина. Кроме того, у 4 из 8 пациентов наблюдались психические расстройства.

Нарушения обмена мочевины

Нарушения обмена мочевины представляют собой группу НБОВ, возникающих в результате дисфункции любого из 6 ферментов или 2 транспортных белков (транспортеров цикла мочевины), участвующих в биосинтезе мочевины. Следствие дисфункции или дефекта одного из этих ферментов – накопление аммиака. Высокие концентрации аммиака могут привести к изменениям мозгового кровотока и метаболизма, нарушениям нейротрансмиссии, повреждению мозга. У пациентов с нарушением цикла мочевины наблюдались ухудшение когнитивных функций, внимания и исполнительной функции, проблемы с обучением, расстройства сна и психозы.

Дефицит орнитинтранскарбамилазы

Дефицит орнитинтранскарбамилазы характеризуется полной или частичной недостаточностью фермента орнитинтранскарбамилазы. Вследствие этой недостаточности в крови накапливается аммиак. В то время как полная делеция часто приводит к тяжелой форме с неонатальным началом, мутация, обусловливающая частичный дефицит фермента, часто приводит к позднему развитию заболевания. Психиатрические симптомы в основном присутствуют при позднем развитии заболевания.

Дефицит орнитинтранскарбамилазы. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям дефицита орнитинтранскарбамилазы относятся галлюцинации, спутанность сознания и повышенная раздражительность. Описаны случаи позднего начала заболевания у взрослых пациентов с такими симптомами: спутанность сознания, повышенная раздражительность, сонливость, галлюцинации, головная боль, рвота, невнятная речь, судороги, потеря сознания. Данным пациентам сначала ставился неправильный диагноз (например, депрессия, инфекционное заболевание, отравление). После постановки диагноза «гипераммониемическая энцефалопатия» начиналось лечение, которое в 3 из 5 случаев нормализовало уровень аммиака, не повлияв на клинические проявления; все пациенты оставались без сознания и умерли.

Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления часто вызываются мутациями в генах, которые кодируют лизосомальный фермент, приводящими к снижению или отсутствию этих лизосомальных ферментов и накоплению нерасщепленных субстратов в эндосомальных и лизосомальных компартментах.

Болезнь Ниманна – Пика типа C

Болезнь Ниманна – Пика С представляет собой лизосомное нарушение накопления, характеризующееся мутацией в гене NPC1 или NPC2. Мутация в одном из этих генов приводит к накоплению неэтерифицированного холестерина и ганглиозидов GM2 и GM3 в печени, селезенке и головном мозге. Психиатрические симптомы в основном присутствуют у пациентов с поздним началом заболевания.

Болезнь Ниманна – Пика типа C. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям болезни Ниманна – Пика С с поздним началом относятся психоз, мания, агрессия и сексуальная расторможенность. Кроме того, у пациентов обычно наблюдаются когнитивные нарушения. В 6 исследованиях с участием 38 пациентов описаны психозы с галлюцинациями, депрессия, тревожность, симптомы, связанные с настроением и аутизмом, нарушение контроля импульсов и когнитивные нарушения.

Bauer et al. (2013) [12] провели генетическое скрининговое исследование 256 пациентов с психотическим расстройством. У 3 пациентов была диагностирована болезнь Ниманна – Пика, и у всех из них наблюдались психозы, дефицит внимания и ухудшение памяти. Кроме того, все пациенты демонстрировали неврологические симптомы, характерные для болезни Ниманна – Пика C.

Аналогичное наблюдение сделали Koens et al. (2016) [13], описавшие 7 пациентов с болезнью Ниманна – Пика C. Двум пациентам был поставлен диагноз психотического расстройства. Все пациенты демонстрировали ухудшение рабочей памяти, внимания, беглости речи и усвоения вербальной информации.

Maubert et al. (2016) [14] описали 22 пациента с болезнью Ниманна – Пика C. У 19 из них отмечались психиатрические симптомы и поведенческие проблемы, в т. ч. слуховые и зрительные галлюцинации, бред, ажитация, агрессия, импульсивность, проблемы со сном, апатия и психомоторные нарушения. Однако только у 11 (50%) из этих 22 пациентов было установлено наличие психического расстройства. В большинстве случаев это была шизофрения или депрессия (50% и 33% соответственно). У 45% пациентов неврологические симптомы проявлялись раньше психиатрических, у 27% пациентов неврологические симптомы проявлялись после изолированных психиатрических, а у 9% пациентов психиатрические и неврологические симптомы проявлялись одновременно. У остальных пациентов порядок появления  психиатрических и неврологических симптомов описан не был. 

Болезнь Тея – Сакса

Болезнь Тея – Сакса – лизосомное нарушение накопления, характеризующееся дефицитом гексозаминидазы А, фермента, участвующего в расщеплении ганглиозидов GM2. Ганглиозиды – это гликосфинголипиды, которые в большом количестве содержатся в центральной нервной системе. Недостаточность фермента приводит к накоплению ганглиозидов GM2 в головном мозге и нервных клетках.

Болезнь Тея – Сакса. Психиатрические проявления

Психиатрические проявления – галлюцинации, параноидальный бред, рекуррентная депрессия и ажитация. Известна одна-единственная публикация, посвященная психиатрическим симптомам у пациентов с поздним началом болезни Тея – Сакса. Rozenberg et al. (2006) [15] описали 4 случая с галлюцинациями, депрессией и тревожностью. Трое из этих пациентов являлись сиблингами. У 2 пациентов были психоз, галлюцинации и тревожность. Один пациент в основном испытывал депрессивные симптомы и покончил с собой в возрасте 24 лет. У всех 4 пациентов в детстве наблюдались нарушения речи, а у 2 из 4 пациентов также наблюдалась неустойчивая походка. В течение более чем 10 лет пациентам ставился неверный диагноз, пока после обследования у невролога и после того, как было отмечено снижение активности гексозаминидазы А и проведен молекулярный анализ, 3 пациентам не диагностировали болезнь Тея – Сакса. Четвертый пациент получил диагноз после того, как оба родителя были идентифицированы как носители генов G269S и InsTATC1278.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы – это нескольких лизосомных нарушений накопления, характеризующихся недостаточностью или неправильной работой ферментов, которые участвуют в расщеплении гликозаминогликанов. Из-за недостаточности или неправильной работы ферментов происходит накопление мукополисахаридов или гликозаминогликанов в организме.

Мукополисахаридозы. Психиатрические проявления

Valstar et al. (2010) [16] описали психиатрические проявления мукополисахаридоза типа IIIB (синдром Санфилиппо). У 49 пациентов были выявлены поведенческие проблемы, такие как беспокойство, агрессивное и деструктивное поведение, в т. ч. приступы гнева и эмоциональные вспышки в детстве. Кроме того, у 33 пациентов (63%) отмечались нарушения сна. У большинства из этих пациентов в детстве наблюдалась задержка развития.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри представляет собой лизосомное нарушение накопления, которое характеризуется недостаточностью альфа-галактозидазы А, фермента, участвующего в расщеплении альфа-1,4-галактозидной части гликолипидов и гликопротеинов. Следствие недостаточности фермента – накопление глоботриаозилцерамида в большинстве типов клеток организма. На данный момент все еще неясно, как именно это накопление приводит к повреждению клеток и тканей.

Болезнь Фабри. Психиатрические проявления

Психиатрические проявления болезни Фабри – депрессия, тревожность и преднамеренное самоповреждение – описаны в 3 исследованиях с участием 102 пациентов.

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше – лизосомное нарушение накопления, характеризующееся недостаточностью фермента бета-глюкоцереброзидазы. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению глюкозилцерамида в макрофагах. Как следствие, образуются «клетки Гоше» – увеличенные клетки с исчерченной цитоплазмой. Данные клетки в основном находятся в печени, селезенке и костном мозге.

Болезнь Гоше. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям относятся депрессия, шизофреноподобное поведение и когнитивные нарушения. В 3 исследовательских работах описаны психиатрические проявления у 63 взрослых пациентов с болезнью Гоше. Packman et al. (2006) [17] описали 28 пациентов с болезнью Гоше, которые набрали много баллов по шкалам депрессии, шизофрении и истерии Миннесотского многоаспектного личностного опросника; 39% этих пациентов получили диагноз болезни Гоше в возрасте от 21 года до 50 лет, и только 3,6% пациентов сообщили о соматических проявлениях болезни Гоше. В других исследованиях пациенты с болезнью Гоше тоже набирали больше баллов по шкале депрессии по сравнению с гетерозиготными носителями и контрольной группой.

Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия представляет собой лизосомное нарушение накопления, характеризующееся недостаточностью арилсульфатазы А. Дефицит этого фермента приводит к накоплению 3-О-сульфогалактозилцерамида в центральной и периферической нервной системе и к тяжелой демиелинизации.

Описаны три подтипа метахроматической лейкодистрофии: поздняя инфантильная форма, ювенильная форма и взрослая форма. Каждая характеризуется особенным набором симптомов, возрастом начала и тяжестью заболевания. При взрослой форме наблюдаются психиатрические проявления и прогрессирующее ухудшение психики.

Метахроматическая лейкодистрофия. Психиатрические проявления

Психиатрические проявления взрослой формы метахроматической лейкодистрофии – шизофреноподобное поведение, депрессия, поведенческие аномалии и умственная отсталость. Психиатрические проявления описаны в 3 исследованиях с участием 16 пациентов. Baumann et al. (2002) [18] представили 12 случаев взрослой формы метахроматической лейкодистрофии. У 6 пациентов наблюдались в основном психиатрические симптомы, включая галлюцинации и дезорганизованное поведение без каких-либо неврологических признаков или двигательных нарушений. У 1 из этих 6 пациентов слуховые галлюцинации сопровождались расторможенностью, нарушением памяти и компульсивной ложью. У 6 других пациентов также наблюдались расторможенность, нарушение памяти и компульсивная ложь. После психиатрического обследования всем этим пациентам был поставлен диагноз шизофрении.

Альфа-маннозидоз

Альфа-маннозидоз – это лизосомное нарушение накопления, характеризующееся дефицитом альфа-маннозидазы, фермента, который играет важную роль в расщеплении олигосахаридов. Вследствие этого дефицита олигосахариды накапливаются в лизосомах, что может привести к легким или тяжелым клиническим проявлениям.

Альфа-маннозидоз. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям альфа-маннозидоза относятся психоз, депрессия, поведенческие проблемы и умственная отсталость. Malm et al. (2005) [20] описали пациентов с альфа-маннозидозом, депрессией, психозом, тревожностью и нарушениями сна. У большинства  психиатрические симптомы появились в подростковом возрасте, хотя у одного пациента – в возрасте 32 лет. Malm et al. (2014) [21] наблюдали умственную отсталость у 109 из 114 пациентов с альфа-маннозидозом, а психоз, поведенческие проблемы, спутанность сознания, депрессию и тревожность – у 26 из 57. В большинстве случаев умственная отсталость наблюдалась в детском возрасте, однако у некоторых пациентов она не проявлялась до подросткового или взрослого возраста. Что касается поведенческих проблем и психозов, то их начало обычно приходилось на подростковый возраст, хотя у около 20% таких пациентов симптомы возникали уже в детстве.

Церебросухожильный ксантоматоз

Церебросухожильный ксантоматоз представляет собой лизосомное нарушение накопления, характеризующееся недостаточностью митохондриального фермента стерол-27-гидроксилазы, которая участвует в превращении холестерина в хенодезоксихолевую кислоту. Дефицит этого фермента приводит к накоплению холестерина в мембранах клеток.

Церебросухожильный ксантоматоз. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям относятся РАС и когнитивные нарушения.  Stelten et al. (2018a) [22] описали 77 пациентов, в т. ч. 9 детей и одного взрослого, которым психиатр диагностировал РАС. Однако не все из этих пациентов прошли психиатрическое собеседование. У 9 из этих 10 пациентов диагноз РАС предшествовал диагнозу церебросухожильного ксантоматоза. Ни у одного из этих пациентов не было неврологических симптомов на момент постановки диагноза РАС. Однако в медицинских картах всех пациентов описывалась умственная отсталость и диарея. Авторы исследования предположили, что РАС может быть ранним индикатором церебросухожильного ксантоматоза, а в тех случаях, когда РАС сопровождается когнитивными нарушениями, диареей и/или ювенильной катарактой, следует рассмотреть возможность генетического скрининга.

Порфирия

Порфирия – группа относительно хорошо изученных расстройств, характеризующихся нарушением биосинтеза гема. Болезнь связана с тревожностью и психотическими симптомами. Психиатрические симптомы в основном возникают при острой перемежающейся порфирии. При острой перемежающейся порфирии снижены уровни триптофан-2,3-диоксигеназы и индоламин-2,3-диоксигеназы, ферментов, участвующих в образования кинуренина.

Порфирия. Психиатрические проявления

Существует сильная связь между порфирией и психическими расстройствами. Когда пациентов с порфирией осматривает психиатр, часто диагностируется тревожное расстройство, психоз, шизофрения, психоз, вызванный наркотиками, биполярное расстройство, депрессия или конверсионное расстройство. Нередко к врачу долго не обращаются (6 и более лет) – пока не появятся неврологические признаки острой перемежающейся порфирии.

Опубликованы 4 исследования с участием 1 232 пациентов. Cederlof et al. (2015) [23] показали наличие сильной связи между острой перемежающейся порфирией и шизофренией, а также биполярным расстройством. У пациентов с острой перемежающейся порфирией риск развития шизофрении и биполярного расстройства в 4 раза выше, чем в здоровой популяции. Интересно, что у родственников пациентов, по-видимому, риск развития этих психических расстройств повышен в 2 раза, хотя ни у кого из родственников не была диагностирована острая перемежающаяся порфирия. Предполагается общность (плейотропия) генетических механизмов, участвующих в патофизиологии острой перемежающейся порфирии, с одной стороны, и шизофрении и биполярного расстройства – с другой. Возможно, скрытые мутации при острой перемежающейся порфирии ответственны за психиатрические симптомы у родственников первой степени. Механизм синтеза кинуренина связан с шизофренией и, может быть, вместе с плейотропными эффектами гена порфобилиноген-дезаминазы (отвечающего за превращение порфобилиногена в гидроксиметилбилан при образовании гема), этим частично объясняется связь острой перемежающейся порфирии и психотических симптомов.

С другой стороны, есть исследования, подтверждающие корреляцию острой перемежающейся порфирии с тревожными расстройствами, но не с симптомами шизофрении и биполярного расстройства. Более ранние исследования показывают, что для острой перемежающейся порфирии характерны генерализованная тревожность и депрессия, но более современные работы свидетельствуют, что симптомы шизофрении и биполярного расстройства встречаются тоже достаточно часто.

Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона – нарушение накопления металлов, характеризующееся недостаточностью транспортера меди; эта недостаточность приводит к накоплению меди в крови. Отложение меди в таких органах, как печень и мозг, становится причиной поражения головного мозга и появления психиатрических симптомов. Различают печеночную и неврологическую болезнь Вильсона. При печеночной болезни Вильсона отложения затрагивают только печень, соответственно, развивается в основном печеночная метаболическая симптоматика, тогда как при неврологической болезни Вильсона отложения обнаруживаются в нескольких органах, включая головной мозг. Психиатрические проявления, такие как депрессия, психотические симптомы и изменения личности, чаще наблюдаются у пациентов с неврологической болезнью Вильсона.

Болезнь Вильсона. Психиатрические проявления

К психиатрическим проявлениям болезни Вильсона относятся изменения в поведении, повышенная раздражительность, расторможенность, обсессии, агрессивное поведение и ухудшение функционирования в школе или на работе. Эти психиатрические проявления описаны в 19 работах с участием 1 668 пациентов. Неврологические симптомы включают дистонические позы, постуральный тремор и тремор действия. У тремора высокая амплитуда и низкая частота. Также наблюдаются симптомы паркинсонизма с ригидностью, акинезией и гипотонусной дисфонией.

Депрессивные симптомы встречаются чаще, чем шизофреноподобные или психоз. Связь между болезнью Вильсона и сопутствующими биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством дает основание для гипотезы, согласно которой нарушения обмена металлов, включая метаболизм меди и цинка, иногда могут быть вовлечены в этиологию указанных психических расстройств. Правда, описанные симптомы, похожие на депрессию и психоз, могут быть оценены неадекватно, поскольку многие наблюдения сделаны непсихиатрами с помощью нестандартизированных методов.

Обнаружена разница между мужчинами и женщинами в распространенности печеночной и неврологической болезни Вильсона. Хотя у обоих полов преобладает нервно-психический вариант болезни, печеночный вариант чаще встречается у женщин. Кроме того, движение от печеночного к нервно-психическому варианту у женщин начинается в среднем на 2 года позже, чем у мужчин. Также у мужчин чаще наблюдается атрофия мозжечка и коры головного мозга, а поражения в бледном шаре обширнее у женщин. Исследователи предположили, что это объясняется половыми различиями в метаболизме эстрогена и металлов. Однако точный механизм еще предстоит выяснить.

Биохимические маркеры, такие как уровни меди и церулоплазмина, сопоставимы при печеночном и неврологическом варианте болезни Вильсона. Кольца Кайзера – Флейшера часто наблюдаются только у пациентов с психотическими симптомами и изменениями личности. Следовательно, наличие колец Кайзера – Флейшера предполагает, что отложения меди распространились по всему телу и у пациента неврологическая форма болезни Вильсона.

Из-за того, что у пациентов часто изначально присутствуют психиатрические симптомы, и из-за того, что у психиатров нет опыта работы с болезнью Вильсона, ее диагностика может задерживаться на срок от 1 года до 5 лет. От 14 до 20% пациентов до постановки диагноза «болезнь Вильсона» наблюдаются у психиатра.

Симптомы и/или состояния, которые присутствуют в большинстве описаний НБОВ, и по наличию которых психиатр может предположить, что в основе психического состояния пациента лежит НБОВ

• нетипичные психотические симптомы:

зрительные галлюцинации, спутанность сознания, острое начало, резистентность к лечению, необычные или тяжелые побочные эффекты психотропного препарата;

• нетипичная депрессия с психотическими симптомами:

зрительные галлюцинации, спутанность сознания, острое начало, резистентность к лечению, необычные или тяжелые побочные эффекты психотропного препарата;

• сильное и/или прогрессирующее снижение когнитивных функций;
• двигательные симптомы:

тремор, непроизвольные движения, непроизвольные мышечные сокращения или спазмы;

• умственная отсталость;
• желудочно-кишечные и абдоминальные симптомы:

рвота, диарея, (острая) боль в животе;

• непереносимость физических нагрузок: 

необычные или сильные мышечные спазмы, усталость и/или болезненность, тошнота и/или рвота после физической нагрузки, быстрая потеря дыхания и/или недостаточная частота сердечных сокращений во время упражнений;

• другие симптомы/состояния:

вертикальный надъядерный паралич взора, кольца Кайзера – Флейшера.

Диагностический скрининг для психиатра

1. Если у пациента нетипичные психотические симптомы; нетипичные депрессивные симптомы; нетипичные симптомы тревожности:

• сбор информации о НБОВ у родственников; анамнез соматических заболеваний; сбор информации о результатах проводившихся в прошлом эндоскопий, КТ, лапароскопий, УЗИ и хирургических операций;
• неврологические и двигательные симптомы: непроизвольные мышечные сокращения; психомоторная заторможенность; дистония; тремор; миоклония или миопатия; паркинсонизм; дизартрия; гипотония; вертикальный надъядерный паралич взора;
• физический осмотр: перкуссия, пальпация и аускультация печени; кожные аномалии (ксантома); глазные аномалии (кольца Кайзера – Флейшера, катаракта и другие аномалии);
• анализ крови: общий анализ крови; печеночные ферменты; аммиак и мочевина.

1. Если набирается как минимум 2 признака НБОВ, нужно направить пациента к неврологу или терапевту и провести дополнительные исследования:

• анализ крови: церулоплазмин; гомоцистеин; порфобилиноген;
• МРТ: атрофия мозга; гиперденсивность и гиподенсивность;
• УЗИ: гепатомегалия; спленомегалия;
• генетический скрининг: секвенирование нового поколения.

Ссылки:

1. A. Kuiper, S. Grunewald, E. Murphy, M.A. Coenen, H. Eggink, R. Zutt, et al. Movement disorders and nonmotor neuropsychological symptoms in children and adults with classical galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 42 (3) (2019), pp. 451-458.
2. P. Kaufmann, K. Engelstad, Y. Wei, R. Kulikova, M. Oskoui, V. Battista, et al. Protean phenotypic features of the A3243G mitochondrial DNA mutation. Arch. Neurol., 66 (1) (2009), pp. 85-91.
3. M. Mancuso, G. Ricci, A. Choub, M. Filosto, S. DiMauro, G. Davidzon, et al. Autosomal dominant psychiatric disorders and mitochondrial DNA multiple deletions: report of a family. J. Affect. Disord., 106 (1–2) (2008), pp. 173-177.
4. R.E. Anglin, M.A. Tarnopolsky, M.F. Mazurek, P.I. Rosebush. The psychiatric presentation of mitochondrial disorders in adults. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 24 (4) (2012), pp. 394-409.
5. E. Morava, T. Gardeitchik, T. Kozicz, L. de Boer, S. Koene, M.C. de Vries, et al. Depressive behaviour in children diagnosed with a mitochondrial disorder. Mitochondrion, 10 (5) (2010), pp. 528-533.
6. M.D. Ris, A.M. Weber, M.M. Hunt, H.K. Berry, S.E. Williams, N. Leslie. Adult psychosocial outcome in early-treated phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis.: Off. J. Soc. Study Inborn Errors Metab., 20 (4) (1997), pp. 499-508.
7. F. Manti, F. Nardecchia, G. Banderali, A. Burlina, C. Carducci, M.A. Donati, et al. Long-term clinical outcome of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase-deficient patients. Mol. Genet. Metab., 131 (1–2) (2020), pp. 155-162.
8. A. Lucca, M. Catalano, R. Valsasina, C. Fara, E. Smeraldi. Biochemical investigation of histidinemia in schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, 27 (1) (1990), pp. 69-75.
9. M.H. Abbott, S.E. Folstein, H. Abbey, R.E. Pyeritz. Psychiatric manifestations of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history, and relationship to neurologic impairment and vitamin B6-responsiveness. Am. J. Med. Genet., 26 (4) (1987), pp. 959-969.
10. E. Roze, D. Gervais, S. Demeret, H. Ogier de Baulny, J. Zittoun, J.F. Benoist, et al. Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease. Arch. Neurol., 60 (10) (2003), pp. 1457-1462.
11. S.J. Wang, C.Z. Yan, Y.M. Liu, Y.Y. Zhao. Late-onset cobalamin C deficiency Chinese sibling patients with neuropsychiatric presentations. Metab. Brain Dis., 33 (3) (2018), pp. 829-835.
12. P. Bauer, D.J. Balding, H.H. Klunemann, D.E. Linden, D.S. Ory, M. Pineda, et al. Genetic screening for Niemann-Pick disease type C in adults with neurological and psychiatric symptoms: findings from the ZOOM study. Hum. Mol. Genet., 22 (21) (2013), pp. 4349-4356.
13. L.H. Koens, A. Kuiper, M.A. Coenen, J.W. Elting, J.J. de Vries, M. Engelen, et al. Ataxia, dystonia and myoclonus in adult patients with Niemann-Pick type C. Orphanet J. Rare Dis., 11 (1) (2016), p. 121.
14. A. Maubert, C. Hanon, F. Sedel. Psychiatric disorders in adult form of Niemann-Pick disease type C. Encephale, 42 (3) (2016), pp. 208-213.
15. R. Rozenberg, F. Kok, M.G. Burin, M.C. Sa Miranda, C. Vasques, A.M. Henriques-Souza, et al. Diagnosis and molecular characterization of non-classic forms of Tay-Sachs disease in Brazil. J. Child Neurol., 21 (6) (2006), pp. 540-544.
16. M.J. Valstar, H.T. Bruggenwirth, R. Olmer, R.A. Wevers, F.W. Verheijen, B.J. Poorthuis, et al. Mucopolysaccharidosis type IIIB may predominantly present with an attenuated clinical phenotype. J. Inherit. Metab. Dis., 33 (6) (2010), pp. 759-767.
17. W. Packman, T.W. Crosbie, A. Riesner, C. Fairley, S. Packman. Psychological complications of patients with Gaucher disease. J. Inherit. Metab. Dis., 29 (1) (2006), pp. 99-105.
18. N. Baumann, J.C. Turpin, M. Lefevre, B. Colsch. Motor and psycho-cognitive clinical types in adult metachromatic leukodystrophy: genotype/phenotype relationships? J. Physiol., 96 (3–4) (2002), pp. 301-306.
19. H.G. Kumperscak, E. Paschke, P. Gradisnik, J. Vidmar, S.U. Bradac. Adult metachromatic leukodystrophy: disorganized schizophrenia-like symptoms and postpartum depression in 2 sisters. J. Psychiatry Neurosci., 30 (1) (2005), pp. 33-36.
20. D. Malm, J. Pantel, O.M. Linaker. Psychiatric symptoms in alpha-mannosidosis. J. Intellect. Disabil. Res., 49 (11) (2005), pp. 865-871.
21. D. Malm, H.M. Riise Stensland, O. Edvardsen, O. Nilssen. The natural course and complications of alpha-mannosidosis–a retrospective and descriptive study. J. Inherit. Metab. Dis., 37 (1) (2014), pp. 79-82.
22. B.M.L. Stelten, O. Bonnot, H.H. Huidekoper, F.J. van Spronsen, P.M. van Hasselt, L.A.J. Kluijtmans, et al. Autism spectrum disorder: an early and frequent feature in cerebrotendinous xanthomatosis. J. Inherit. Metab. Dis., 41 (4) (2018), pp. 641-646.
23. M. Cederlof, S.E. Bergen, H. Larsson, M. Landen, P. Lichtenstein. Acute intermittent porphyria: comorbidity and shared familial risks with schizophrenia and bipolar disorder in Sweden. Br. J. Psychiatry.: J. Ment. Sci., 207 (6) (2015), pp. 556-557.

Автор перевода: Филиппов Д. С.

Редактура: Явлюхина Н. Н.

Источник: van de Burgt N, van Doesum W, Grevink M, van Niele S, de Koning T, Leibold N, et al. Psychiatric manifestations of inborn errors of metabolism: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2022 Nov 25;144:104970.