Является следствием ошибок при репликации днк вид мутации

Чтобы разобраться, что такое генетическая мутация, вспомним, как устроены ДНК и гены.

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) — это длинная молекула, которую принято называть «двойной спиралью». Она хранит биологическую информацию, которая «записана» в виде генетического кода.

Ген — это основная «единица» наследственной информации. Он представляет собой кусочек ДНК.

Какова функция генов?

В части генов в виде кода записаны «рецепты» изготовления белков. Именно белки выполняют основные функции для поддержания жизнедеятельности организма: они отвечают за пищеварение, кровообращение, иммунитет, передачу информации между клетками.

Код представляет собой последовательность нуклеотидов.

В нашей ДНК есть четыре азотистых основания:

Основания одной цепи соединяются с основаниями другой цепи парами (аденин с тимином, цитозин с гуанином).

Какие способности передаются по наследству?

Если посмотреть на двойную спираль ДНК, то ее горизонтальные «ступени» будут парами оснований, а вертикальные боковые части — сахарами и фосфатами.

Чтобы изготовить белки по записанному в генах коду, специальные соединения — ферменты — «читают» и копируют код. В результате получаются длинные одноцепочечные молекулы — РНК (рибонуклеиновые кислоты), но это еще не белок. РНК лишь несут в себе информацию о первичной структуре белка, поэтому их называют матричными (сокращенно — мРНК). Эти молекулы покидают ядро клетки и ​​перемещаются в ее цитоплазму. Там специальные органы — рибосомы — считывают код мРНК и изготавливают по этому «рецепту» белок.

Что такое мутация?

Генетическая мутация — это любое изменение в нуклеотидной последовательности ДНК.

К основным типам мутаций относятся:

• транзиция — замена аденина на гуанин или замена тимина на цитозин;
• трансверсия — аденин или гуанин меняются местами с тимином или цитозином;
• делеция — потеря участка ДНК;
• инсерция — добавление участка ДНК;
• дупликация — удвоение участка ДНК;
• инверсия — изменение, при котором участок хромосомы поворачивается на 180°;
• транслокация — мутация, при которой хромосомы обмениваются фрагментами.

Мутации могут происходить по разным причинам.

Спонтанные генетические мутации

Они происходят на протяжении всей нашей жизни. Можно сказать, что это нормальное явление, которое случается в ходе разных процессов, например, при копировании ДНК.

Как правило, такие ошибки не грозят серьезными последствиями, потому что у нашего организма есть механизмы защиты.

Как связаны спортивные достижения и генетика

К ним относится, например, апоптоз — процесс программируемой гибели «испорченной» клетки, или репарация — починка нити ДНК. В этом случае ошибочный участок ДНК вырезается, а на его месте формируется новый.

Мутации, вызванные внешним влиянием

Мутации могут возникнуть под воздействием внешних неблагоприятных факторов, например, химических веществ, ионизирующего излучения или заражения вирусами.

Белки, которые отвечают за исправление ошибок, как правило, могут исправить испорченные цепи ДНК или привести одну хромосому в соответствие с другой. Но, если ошибки произошли на уровне генома или количества хромосом, защитные механизмы будут бессильны.

Наследственные генетические мутации

Такие мутации достаются человеку от родителей. Бывают случаи, когда генетическое нарушение передается из поколения в поколение (как, например, болезнь гемофилия), иногда мутации происходят в яйцеклетках и сперматозоидах и таким образом передаются ребенку.

Бывают случаи, когда мутации возникают на этапе формирования зиготы — клетки, которая образуется в результате оплодотворения. Как и в предыдущем случае, механизмы репарации с такими мутациями работают далеко не всегда, а ряд заболеваний и вовсе связан с нарушениями в процессе починки (например, пигментная ксеродерма — заболевание кожи, представляющее собой повышенную чувствительность к ультрафиолету).

Мутации: хорошие, плохие, нейтральные

Не все генетические мутации опасны. Важно понимать, что именно мутации объясняют генетические различия между видами. Изменения генов влекут за собой изменение характеристик организма, и в результате этого он может стать либо более, либо менее приспособленным к выживанию.

В ходе естественного отбора преимущество получают те живые существа, которые обладают более «полезным» набором характеристик, и тогда мутация закрепляется в популяции, становясь нормой.

«Хорошие» мутации

Ученым известно, что, например, у людей с определенным вариантом гена GPR75 риск ожирения снижен на 54%. А те, у кого есть хотя бы одна копия такого варианта гена, имеют более низкий индекс массы тела.

Мутации генов могут давать человеку и другие преимущества: так, мутировавший ген EPOR дал финскому лыжнику, трехкратному олимпийскому чемпиону Ээро Мянтюранта высокую чувствительность к эритропоэтину — гормону, который помогает нашим клеткам поддерживать оптимальный уровень кислорода и выводить углекислый газ. Это изменило и объем красных кровяных клеток в крови спортсмена, и объем кислорода, который эти клетки способны переносить. В результате Мянтюранта получил супервыносливость — его организм легко справлялся с повышенной потребностью в кислороде во время физических нагрузок.

«Плохие» мутации

Генетические мутации могут вызывать различные заболевания. Например, изменения гена DMD вызывают дистрофию Дюшенна — нервно-мышечное заболевание, которое проявляется у мужчин намного чаще, чем у женщин. А к серповидноклеточной анемии — нарушению в строении белка гемоглобина, который переносит кислород от легких к органам, — приводят мутации гена HBB. Хорея Гентингтона — тяжелое заболевание нервной системы — развивается из-за мутации в гене HTT.

Однако далеко не всегда генетическое заболевание связано с мутацией одного гена. Так, синдром Дауна возникает из-за изменения количества хромосом — в клетках пациентов с этой болезнью 47 хромосом вместо обычных 46.

Ряд заболеваний, таких как рак, диабет, расстройства аутического спектра, появляются из-за комбинации факторов. Пациенты могут иметь генетическую предрасположенность, но значительную роль играют и внешние факторы — неправильный образ жизни, неблагоприятная окружающая среда.

«Нейтральные» мутации

Нейтральные мутации, как следует из названия, не оказывают на здоровье человека ни положительного, ни отрицательного эффекта. Как правило, эти мутации затрагивают нуклеотидную последовательность ДНК, но не сказываются на строении белков.

Так происходит, потому что наш генетический код обладает так называемой избыточностью — это значит, что ряд аминокислот кодируется несколькими способами, чтобы случайные ошибки при копировании с меньшей вероятностью привели к нарушению функции или отсутствию кодируемого белка.

Бывает и так, что мутация гена все-таки меняет аминокислоту. Тем не менее, это не всегда приводит к нарушению функции белка.

Что делать, если генетический тест показал мутацию?

Во многих случаях наличие генетических нарушений не означает, что у человека непременно разовьется какое-то заболевание. Это значит лишь то, что пациент обладает генетическим вариантом, который чаще встречается у людей с этим заболеванием, и, вероятно, предрасположен к возникновению проблемы больше остальных.

Важнейшую роль в таких случаях играют внешние факторы: образ жизни, привычки, окружающая среда.

Ученые сходятся на том, что важными условиями сохранения здоровья являются:

● сбалансированное питание, богатое овощами и фруктами;
● регулярные занятия спортом;
● отказ от курения и алкоголя;
● достаточное количество сна.

Эти правила помогут значительно снизить риск развития таких распространенных заболеваний, как рак, проблемы с сердечно-сосудистой системой, диабет второго типа.

Генная терапия: шанс или фантастика?

В том случае, если у человека есть мутация, связанная с моногенным заболеванием (то есть таким, которое возникает из-за «поломки» всего лишь одного гена), то существует риск, что он передаст этот вариант гена своему ребенку. Кроме того, болезнь может проявиться и у самого обладателя «плохого» гена — в этом случае ему следует обратиться к специалистам. Как правило, генетические заболевания не лечатся, но врач сможет порекомендовать препараты или изменения образа жизни (например, диета), чтобы уменьшить проявления болезни.

Результаты Генетического теста Атлас подскажут персональные рекомендации по улучшению образа жизни, которые помогут минимизировать риск появления заболеваний. Используя эти знания, будет проще спланировать подходящий рацион, спортивные нагрузки и тренировки, профилактические обследования.

Мутации при раке

Тело человека состоит примерно из 37 триллионов клеток. Информация о строении и функциях каждой из них закодирована в ДНК. Любая злокачественная опухоль является результатом нарушения работы тех или иных генов, а главная причина этого кроется в мутациях. Некоторые из них человек получает с рождения, и они присутствуют во всех клетках тела. А некоторые возникают уже в течение жизни под влиянием тех или иных факторов — эти мутации будут обнаруживаться только в потомках той клетки, в которой изначально возникла «поломка».

На этой странице мы собрали всю информацию о генетических нарушениях, связанных с онкологическими заболеваниями, представленную на нашем сайте.

Как часто в клетках тела человека происходят мутации?

Мутагенез — процесс непрерывный. Он происходит на всех этапах развития любого организма: в половых клетках, с самых первых дней существования эмбриона и на протяжении всей жизни. К счастью, далеко не все мутации вредны. Многие из них нейтральные (то есть не приносят ни вреда, ни пользы), а некоторые даже дают организму определенные преимущества.

Мутации — это главный двигатель эволюции живых организмов. В 2018 году были опубликованы результаты исследования, во время которого ученые обнаружили, что у 20-летних людей на одну клетку слизистой оболочки пищевода в среднем приходится по 100 мутаций, а у людей более старшего возраста — по 2000. Большинство из них не опасны, но некоторые затрагивают онкогены.

Чаще всего рак связан именно с соматическими, приобретенными, мутациями. Согласно современным представлениям, наследственные мутации ответственны за развитие лишь 5–10% онкопатологий. А по результатам исследования, опубликованного в 2020 году, наследственные мутации, связанные с раком, встречаются у каждого восьмого онкологического больного.

Почему мутации приводят к онкологическим заболеваниям?

Конечно же, далеко не все мутации и далеко не во всех генах приводят к развитию онкологических заболеваний. Чтобы нормальная клетка стала злокачественной, нарушения должны произойти в определенных генах:

Протоонкогены

Это гены, которые в результате мутаций способны превращаться в онкогены. В свою очередь, онкогены — это дефектные гены, которые способствуют развитию злокачественной опухоли, например, путем бесконтрольного размножения клеток. Характерный пример — EGFR.

Гены-супрессоры опухолевого роста

В норме они «сдерживают» клетки и не дают им стать злокачественными. Когда в этих генах возникают мутации, они перестают выполнять свои функции. Например, к этой категории относится ген TP53, кодирующий белок p53.

Гены репарации ДНК

Чаще всего их относят к генам-супрессорам опухолевого роста, но иногда выделяют в отдельную группу. Белки, кодируемые этими генами, исправляют «ошибки», возникающие в ДНК. Например, продукты генов BRCA1 и BRCA2 восстанавливают двухцепочечные разрывы в ДНК путем гомологичной рекомбинации — процесса, при котором поврежденная хромосома использует свою «сестру-близнеца» в качестве шаблона для репарации. Когда эти гены перестают правильно работать из-за мутаций, ДНК не может нормально восстанавливаться, и в ней накапливается еще больше повреждений.

Что способствует развитию мутаций, которые приводят к раку?

Мутации, связанные с онкозаболеваниями, бывают двух основных видов. Наследственные мутации происходят в половых клетках, и затем они будут присутствовать во всех клетках тела ребенка. Соматические мутации присутствуют только в клетках, в которых они изначально возникли, и в их потомках — например, только в злокачественной опухоли.

Обычно, чтобы нормальная клетка превратилась в злокачественную, в ней должен возникнуть целый набор мутаций. В каждом конкретном случае невозможно точно сказать, что именно послужило причиной. Скорее всего, единой причины и нет. На организм человека постоянно действует множество факторов, и многие из них могут способствовать поломкам в генах.

Вот список некоторых распространенных факторов риска, способствующих развитию рака:

Некоторые инфекции, например, ВПЧ

Неблагоприятная экологическая ситуация, воздействие вредных веществ на работе

Пол — многие онкологические заболевания чаще встречаются у мужчин или женщин

Семейный анамнез: рак у близких родственников

Большое количество красного и обработанного мяса (говядина, свинина, баранина, фастфуд, сосиски и колбасы, бекон и пр.)

Распространенные мутации при раке

Мутации в гене EGFR — белка-рецептора эпидермального фактора роста, который находится на поверхности клеток и активирует их размножение

T790M — один из вариантов мутации в гене EGFR

Мутации в гене ROS1 — белка, который встроен в клеточную мембрану и передает сигналы, играющие роль в росте и дифференцировке клеток

Мутации в гене BRAF. Белок, который он кодирует, участвует в регуляции делений клеток путем активации специфического сигнального пути.

Слияние генов с участием NTRK — когда из двух генов получается “неправильный”, гибридный. Гены NTRK кодируют белки Trk, которые выполняют разные функции, в том числе защищают клетки от апоптоза.

Мутации в гене ALK — белка, встроенного в клеточную мембрану, который передает сигналы, связанные с ростом, миграцией клеток, образованием новых кровеносных сосудов

Мутации в генах BRCA — белков, которые помогают восстанавливать ДНК, когда в обеих ее цепочках происходят разрывы

Мутации в генах RAS — белков, которые передают сигналы внутри клеток и регулируют клеточные деления. Семейство RAS включает три гена: KRAS, NRAS и HRAS.

Мутации в PIK3CA — гене, который кодирует белок PI3K, участвующий в регуляции важных процессов в клетках

Мутации в HRR — группе генов, продукты которых участвуют в репарации ДНК при двухцепочечных разрывах

Мутации в TP53 — гене, кодирующем белок p53, «страж генома», который останавливает размножение клеток с поврежденной ДНК и «приказывает» им совершить «самоубийство».

Результатом некоторых мутаций может стать микросателлитная нестабильность — состояние, при котором нарушается восстановление ДНК, и она приобретает повышенную склонность к мутациям.

Почему важно изучать мутации при онкологических заболеваниях?

Для врачей-онкологов важно знать, какие мутации произошли в раковых клетках у конкретного пациента. Это помогает решать важные задачи:

• судить о степени агрессивности рака, выстраивать прогноз;
• определять тип, подтип некоторых злокачественных опухолей;
• подбирать наиболее эффективные противоопухолевые препараты;
• назначать персонализированную терапию при запущенном раке, когда не помогают стандартные схемы лечения из протоколов.

Выявление мутаций, связанных с раком, у здоровых людей помогает оценивать риск развития онкологического заболевания, проводить профилактику и решать, кому назначать дополнительные скрининговые исследования.

А ученым знания о мутациях в опухолевых клетках помогают создавать новые лекарства.

Как определяют мутации при раке?

В федеральной сети клиник экспертной онкологии «Евроонко» доступны все современные исследования для выявления мутаций при раке:

Что такое эпигенетические изменения, и какую роль они играют в онкологии?

Не меньшую (а может быть, даже и более важную) роль, чем мутации, в развитии рака играют эпигенетические изменения. Этим термином называют такие модификации, которые не меняют последовательность генетического кода, но влияют на активность генов.

Чаще всего встречаются две разновидности эпигенетических изменений (но есть и другие):

• Метилирование ДНК — присоединение к ее определенным участкам метильных групп. Чаще всего они заставляют «молчать» определенные гены. В норме у человека метилирован 1% всего генома. В некоторых раковых клетках этот показатель ниже. За счет этого в них могут «включаться» онкогены.
• Модификации гистонов. ДНК организована таким образом, что напоминает бусы — эта структура называется нуклеосомой. В качестве бусинок выступают особые белки — гистоны. Они обмотаны нитями ДНК и влияют на активность генов. Даже небольшие изменения в гистонах могут сильно повлиять на регуляцию работы генов, заставить некоторые из них «замолчать» или, напротив, активировать.

Эпигенетика — очень интересная наука. Возможно, со временем она поможет ученым создать еще больше эффективных препаратов для лечения рака.

Новости «Евроонко»

Почему у многих курильщиков не развивается рак легких? 20 апреля 2022

С возрастом у людей накапливается много мутаций, способных привес. 27 декабря 2021

Как родинка превращается в меланому? 08 декабря 2021

Лечение пациентов проводится в соответствии со стандартами и рекомендациями наиболее авторитетных онкологических сообществ. «Евроонко» является партнёром Фонда борьбы с раком. ВНИМАНИЮ ПАЦИЕНТОВ: Рекомендации по лечению даются только после консультации у специалиста. Ваши персональные данные обрабатываются на сайте в целях его корректного функционирования. Если вы не согласны с обработкой ваших персональных данных, просим вас покинуть сайт. Оставаясь на сайте, вы даёте согласие на обработку ваших персональных данных.

Политика конфиденциальности © ООО «Центр инновационных медицинских технологий». 2012 — 2022
Товарный знак зарегистрирован. Все права защищены. Незаконное использование преследуется по закону.

Содержание данного интернет ресурса (сайт https://www.euroonco.ru/), включая любую информацию и результаты интеллектуальной деятельности, защищены законодательством Российской Федерации и международными соглашениями. Любое использование, копирование, воспроизведение или распространение любой размещенной информации, материалов и (или) их частей не допускается без предварительного получения согласия правообладателя и влечет применение мер ответственности.

Сведения и материалы, размещенные на сайте , подготовлены исключительно в информационных целях и не являются медицинской консультацией или заключением. Авторы информационных материалов сайта не могут гарантировать применимость такой информации для целей третьих лиц и не несут ответственности за решения третьих лиц и связанные с ними возможные прямые или косвенные потери и/или ущерб, возникшие в результате использования информации или какой-либо ее части, содержащейся на сайте.

Сайт использует файлы cookies для правильного функционирования, индивидуального подбора контента в социальных сетях и сбора анонимной статистики о пользователях с помощью систем аналитики для повышения удобства использования. Оставаясь на сайте, вы соглашаетесь с правилами использования файлов cookies.

Родословная нейронов: как носить в себе множество мутаций и выглядеть совершенно здоровым

Автор

Редактор

Статья на конкурс «био/мол/текст»: На протяжении долгой истории развития нейробиологии ученые придерживались догмы: мозг взрослого человека не подвержен изменениям. Однако в ходе нового исследования впервые было показано, что значительное количество мутаций присутствует в мозговом веществе абсолютно здоровых людей, причем чаще всего они обнаруживаются в генах, которые нейрон использует наиболее активно. Попробуем разобраться, как этим можно воспользоваться и чем это грозит.

Обратите внимание!

Эта работа опубликована в номинации «лучшее новостное сообщение» конкурса «био/мол/текст»-2015.

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Мутации: патология или норма?

Каждая клетка нашего тела была создана путем деления клеток-предшественниц, которые, в свою очередь, восходят в развитии к зиготе. Значит ли это, что общий путь развития всех клеток организма обеспечивает общность генетического материала? Нет, и виной тому — мутации (рис. 1).

Рисунок 1. «Древо развития» мутаций в организме человека. Нарушения, обнаруженные в коре головного мозга, часто встречаются и в периферических органах. Рисунок из [4].

Мутации — коварные преобразования ДНК, которые страшны тем, что могут возникать в клетках любых тканей многоклеточного организма и на любых стадиях его развития. Распространено мнение, что мутации опасны потому, что могут наследоваться потомством. Действительно, мутации, передающиеся по наследству, приводят к возникновению и развитию таких серьезных заболеваний нервной системы, как шизофрения, аутизм, болезнь Альцгеймера. Виной тому — приобретаемые детьми генетические нарушения половых клеток родителей. Однако существуют и другие, ненаследуемые мутации, которые возникают в соматических клетках человека на протяжении всей его жизни.

Большинство людей имеет определенное количество соматических мутаций. Известным примером следствий соматических мутаций является появление опухолевых клеток, для которых характерны генетические нарушения*. Однако далеко не всегда соматическая мутация приводит к развитию онкологических заболеваний. Часто изменения генома не выливаются в какие-либо серьезные заболевания и могут встречаться у полностью здоровых людей. До настоящего момента ученые точно не знали, накапливаются ли они в головном мозге в таком количестве, чтобы послужить причиной серьезных нарушений нервной системы.

По мере роста и взросления человека геномы нейронов его головного мозга накапливают существенные различия. К такому выводу пришли ученые Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), опровергнув утверждение, что мозг взрослого человека не изменяется в течение жизни* [4, 5].

* — Последние годы оказались особенно урожайными на опровержения железобетонных нейробиологических догм. Как нам на радость разобрались с приговором «нервные клетки не восстанавливаются», описано в статье «Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить» [6]. — Ред.

Результаты недавнего исследования показали, что значительное количество соматических мутаций можно обнаружить в мозге полностью здоровых людей. Так, со временем геномы нейронов головного мозга человека начинают различаться — появляется мозаицизм. Это научное открытие позволит изучать роль соматических мутаций отдельных нейронов в развитии человека и ряда нервно-психических заболеваний.

Сколько мутаций может содержать в себе геном нейрона?

Ранее не было точно известно, способны ли соматические мутации, возникающие в нейронах головного мозга, провоцировать возникновение и развитие нейродегенеративных заболеваний. Для того чтобы установить истину, ученые решили изучить особую разновидность мутаций — однонуклеотидные варианты (single-nucleotide variants, SNVs). Эти нарушения могут возникнуть в нескольких или даже всего в одной клетке головного мозга. Исследователи проанализировали 36 нейронов, взятых из головного мозга трех умерших людей: 15-летней девушки, 17-летнего юноши и 42-летней женщины, которые не страдали нейродегенеративными заболеваниями.

Используя методы капиллярной цифровой полимеразной цепной реакции (digital PCR) и секвенирования геномов единичных клеток [7], ученые обнаружили, что каждый отдельный нейрон из трех образцов ткани мозга содержит в среднем от 1468 до 1580 однонуклеотидных вариантов (рис. 2). И если появление SNVs в опухолевых клетках связано преимущественно с ошибками при репликации ДНК, то нейронные мутации возникают в основном вследствие активной транскрипции генов.

Рисунок 2. Карта мутаций генома корковых нейронов одного человека. 136 нейронов головного мозга 17-летнего человека распределены по четырем группам (обозначены разными цветами), выделенным по одной или нескольким мутациям (буквами A-D обозначены 18 клональных соматических мутаций). Рисунок из [5].

Дополнительно ученые сравнили гены нервных клеток с генетическим материалом, взятым из других тканей — в частности, сердца и кожи. Этот анализ показал, что мутации в нейронах в целом совпадают с однонуклеотидными вариантами в других типах клеток, то есть такие мутации присутствуют и в нейронах, и в других частях организма человека. Более того, был установлен следующий интересный факт: в ряде случаев клетки коры мозга показывали более высокую степень родства не с соседними нейронами, а с другими клетками организма (например, кардиомиоцитами).

Также было проведено исследование нервных клеток, взятых из разных областей головного мозга, с целью обнаружения аналогичных мутаций. Полученные результаты позволили сделать предположение о происхождении нервных клеток.

«Генеалогическое древо» нейронов

Рисунок 3. «Родословное древо» человека из книги Э. Геккеля «Антропогения». Идея объединения всех живых существ в единое «древо» имеет более чем 150-летнюю историю. Рисунок с сайта vivovoco.astronet.ru.

Мутации возникают как за счет ошибок копирования ДНК, которые потенциально могут сопровождать каждый репликационный цикл, так и в результате иных мутационных процессов — например, под действием ультрафиолетового света. Закономерное следствие — каждая клетка организма может иметь свой собственный уникальный геном, который несет в себе информацию о происхождении и развитии клетки, воздействии на нее внешних факторов. Такие «записи» онтогенеза отдельных клеток позволят создать их «родословное древо».

В разных клетках происходят разные мутации, что обеспечивает несходство геномов. Кроме этого, мутационный профиль несет в себе долговременную память о происхождении и развитии каждой клетки. Информация, полученная при секвенировании геномов индивидуальных нейронов, может быть использована для декодирования всей картины развития человеческого мозга — для реконструкции своеобразного «генеалогического древа» нейронов. Этот подход позволит расширить знания о природе возрастных заболеваний и выявить различия между мозгом человека и мозгом других животных.

Основоположником генеалогии можно считать Чарльза Дарвина, который впервые изобразил филогенетическое древо живых организмов еще в 1837 году. В его основу легла идея о том, что все виды живых существ связаны друг с другом общим происхождением, подобно ветвям дерева, которые объединяет общий корень (рис. 3). Подобные мысли использовали при создании клеточной теории ученые Т. Шванн и М. Шлейден, определившие клетку как единый структурный элемент всех живых организмов. Наконец, более чем через 150 лет, в 2005 году, Д. Фрумкин и соавторы в своем исследовании показали, что соматические мутации присутствуют в клетках в достаточном количестве и могут быть использованы для воссоздания взаимосвязей всех клеток человека [8]. Таким образом, далеко не свежие идеи лежат в основе нового заключения о том, что каждый человек несет в себе собственное (клеточное) генеалогическое древо*.

* — Дерево — это красиво и понятно, дерево — это аллегория из мира эукариот. А как же работают биологи с прокариотическими дебрями, где схемы родственных связей не то что дерево не напоминают, даже лес для них простоват — сеть да и только? Об эволюционных перипетиях в разных мирах читайте: «Эволюция между молотом и наковальней, или как микробиология спасла эволюцию от поглощения молекулярной биологией» [9], «Карл Вёзе (1928–2012)» [10], «Вирусные геномы в системе эволюции» [11] и «Закинули археи эволюционный невод и вытянули. » [12]. — Ред.

Кристофер Уолш и другие сотрудники Гарвардской медицинской школы в результате исследования однонуклеотидных вариантов предложили подход к установлению происхождения нервных клеток человека [5]. Так, если в двух отдельно взятых нейронах присутствуют одни и те же мутации, то они с высокой долей вероятности происходят от одной клетки-предшественницы. В том случае, если совпадает лишь часть мутаций, пути развития нейронов в какой-то момент времени разошлись.

Сравнивая геномы нейронов и других клеток организма, можно сделать следующий вывод: если какая-то мутация присутствует и в головном мозге, и в других соматических клетках — она возникла на раннем этапе онтогенеза. Если же определенная мутация встречается лишь в некоторых нейронах, это говорит о том, что она появилась сравнительно недавно. Таким образом можно проследить «родословную» нейронов вплоть до конкретного дня эмбрионального развития.

«Движение — это смерть»

Выше упоминалось, что мутации, обеспечивающие различия геномов соматических клеток, могут быть вызваны многими факторами. Так, длительное время считалось, что основной причиной мутаций в клетках головного мозга являются ошибки репликации ДНК. Однако в результате настоящего исследования ученые установили, что нарушения возникают не во время деления клетки, а при экспрессии генов. Всем известный девиз «Движение — это жизнь» не работает в случае соматических мутаций нейронов. Исследователи установили, что каждый раз, когда гены нейронов нашего мозга начинают активно работать — запуская программу синтеза новых белков, — появляется определенный риск возникновения мутаций.

Ученые пришли к выводу о том, что мутации в головном мозге накапливаются с возрастом и могут быть причастны к развитию нейродегенеративных заболеваний. Получается, что любой человек, сколь бы здоровым он ни был, является носителем огромного количества соматических мутаций — своеобразных «факторов риска». Чем это реально может грозить и как этого избежать — покажет время и будущие исследования нейробиологов.

Наследственные болезни человека

Наследственные болезни человека это заболевания, связанные с нарушением работы наследственного аппарата клеток и передающиеся по наследству от родителей потомству. Основной резервуар генетической информации находится в ядерных хромосомах. Все клетки человеческого организма содержат в ядрах одинаковое количество хромосом. Исключение составляют половые клетки или гаметы — сперматозоиды и яйцеклетки, и малая часть клеток, которые делятся прямым делением. Меньшая доля генетической информации содержится в митохондриальной ДНК.

Наследственные болезни человека. Классификация.

Патология генетического аппарата бывает на хромосомном уровне, на уровне отдельного гена, а также бывает связана с дефектом или отсутствием нескольких генов. Наследственные болезни человека подразделяются на:

Хромосомные болезни

Наиболее известны хромосомные заболевания по типу трисомии — дополнительной третьей хромосомы в паре:

1. Синдром Дауна — трисомия по 21 паре;
2. Синдром Патау — трисомия по 13 паре;
3. Синдром Эдвардса — трисомия по 18 паре хромосом.

Синдром Шерешевского — Тёрнера обусловлен отсутствием одной Х-хромосомы у женщин.

Синдром Кляйнфельтера — дополнительная Х-хромосома у мужчин.

Другие хромосомные болезни связаны со структурной перестройкой хромосом при их нормальном количестве. Например, потеря или удвоение части хромосомы, обмен участками хромосом из разных пар.

Патогенез хромосомных болезней не совсем ясен. По-видимому, срабатывает механизм «пятого колеса», когда отсутствие или лишняя хромосома в паре мешает нормальной работе генетического аппарата в клетках.

Генные болезни

Причины наследственных заболеваний на генном уровне заключаются в повреждении части ДНК, в результате которого возникает дефект одного определенного гена. Чаще всего генные мутации ответственны за наследственные дегенеративные заболевания или наследственные болезни обмена веществ в результате нарушения синтеза соответствующего структурного белка или белка-фермента:

1. Муковисцидоз;
2. Гемофилия;
3. Фенилкетонурия;
4. Альбинизм; ;
5. Серповидноклеточная анемия;
6. Непереносимость лактозы;
7. Другие обменные заболевания.

Моногенные наследственные заболевания наследуются по классическим законам Грегора Менделя. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом типы наследования.

При близкородственных браках чаще всего реализуется именно генный тип наследственных заболеваний.

Заболевания с наследственной предрасположенностью или полигенные болезни

К ним относятся:

; ;
1. Ишемическая болезнь сердца;
2. Ревматоидный полиартрит;
3. Рак молочной железы;
4. Псориаз;
5. Шизофрения;
6. Аллергические заболевания;
7. Язвенная болезнь желудка…

Список можно продолжать и дальше. Найдется лишь малая часть болезней, которые так или иначе не связаны с наследственной предрасположенностью. Действительно, все процессы функционирования организма обусловлены синтезом разнообразных белков, как строительных, так и белков-ферментов.

Но если при моногенных наследственных болезней за синтез соответствующего белка отвечает один ген, то при полигенных наследственных заболеваниях за сложный метаболический процесс отвечают несколько разных генов. Поэтому мутация одного из них может быть компенсированной и проявляться только при дополнительных внешних неблагоприятных условиях. Этим объясняется, что у больных данными заболеваниями дети болеют ими не всегда, и, наоборот, у здоровых родителей дети могут болеть этими болезнями. Поэтому в случае полигенных наследственных заболеваний можно говорить лишь о большей или меньшей предрасположенности.

Диагностика наследственных болезней

Методы диагностики наследственных болезней:

. Большинство хромосомных и генных заболеваний диагностируются по внешним или клиническим признакам. Характерный внешний вид при синдроме Дауна, полидактилия при синдроме Патау, отсутствие пигментации при альбинизме, тяжелые формы дыхательной недостаточности при муковисцидозе.
1. Генеалогический метод заключается в построении генеалогического древа на основании данных анамнеза. Позволяет рассчитать вероятность развития генных заболеваний у детей при болезни или носительстве мутировавших генов у родителей и предков.
2. Лабораторная и инструментальная диагностика. Наследственные болезни человека, связанные на нарушением метаболизма, выявляются с помощью клинических анализов. Например, серповидноклеточная анемия по общему анализу крови, определением фенилаланина при фенилкетоурии, нарушение коагулограммы при гемофилии. При мраморной болезни выявляются характерные рентгенологические изменения костей, при гемофилии — гемартрозы.
3. Цитогенетическое исследование идентифицирует количество и строение хромосом. Применяется для диагностики хромосомных болезней.
4. Скрининг на наследственные заболевания ориентирован на выявление генетической патологии на доклиническом уровне. Это комплексный метод, заключающийся в проведении просеивающего теста на некоторые наследственные заболевания: муковисцидоз, фенилкетонурия, болезнь Тея-Сакса и некоторых других редких наследственных заболеваний.
5. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний — метод выявления наследственной патологии на стадии внутриутробного развития.
6. Молекулярно-цитогенетические и молекулярно-биологические методы позволяют провести диагностику наследственных болезней на уровне дефекта гена. Перспективное направление, однако, оно значительно осложняется при полигенных наследственных заболеваниях, когда за проявление болезни отвечают множество разных генов. Даже при моногенных заболеваниях не всегда известен и идентифицирован ответственный ген, что также затрудняет диагностику.
7. Методы генетического выявления предрасположенности и профилактика наследственных заболеваний в онкологии. В 2006 году в США была основана частная компания «23andMe». Главное направление деятельности компании — выявление степени предрасположенности к некоторым заболеваниям, в частности к раку молочной железы и яичников на основе анализа генов BRCA1 и BRCA2. В значительной мере интерес к этой теме был подогрет в 2013 году операцией по удалению груди известной голливудской актрисе А. Джоли.

Однако, следует учитывать, что мутации генов BRCA1 и BRCA2 ответственны за рак молочной железы (РМЖ) только в 5-10%, а их наличие или отсутствие лишь изменяет степень риска достаточно редкой формы РМЖ. Расчет эффективности этого метода будет представлен в следующих публикациях.

Лечение наследственных болезней

Симптоматическое лечение заключается в коррекции метаболических и других патологических нарушений, связанных с данным заболеванием.

Диетотерапия направлена на исключение продуктов, содержащих вещества, которые не усваиваются или не переносятся больными.

Генотерапия направлена на введение в генетический аппарат клеток человека, эмбриона или зиготы генетического материала, компенсирующего дефекты мутированных генов. Успехи генотерапии пока невелики. Но медицина с оптимизмом смотрит на развитие генноинженерных методов в терапии наследственных заболеваний.

Читайте также:

Антибиотики в продуктах
В мире от электрического тока ежегодно погибает 50 тысяч, а всего в ХХ веке от электричества погибло 2 или 3 миллиона человек. Интересно, придет ли кому-то в голову запр.

Отрицательный резус-фактор у женщин
Легкое конспирологическое чтиво о связи группы крови или резус-фактора с убывающим Сатурном и судьбой нисколько не отменяют проблему резус-конфликта и гемолитическую желт.

Дальтонизм или цветовая слепота
Ночью все кошки серы! Действительно, при недостатке освещения цветовые рецепторы сетчатки глаза не работают, и мы видим лишь оттенки серого. Но стоит взойти солнцу, и кра.

Как влияют соматические мутации на здоровье людей

Что такое мозаицизм? Соматический мозаицизм и мозаицизм по половым клеткам

Мозаицизм — присутствие в организме или ткани по крайней мере двух генетически отличающихся клеточных линий, производных от одной зиготы. Хотя мы имеем обыкновение считать, что при формировании клеток они получают одинаковый набор генов и хромосом, это упрощенное представление. Мы уже ввели понятие мозаицизма, вызванного инактивацией Х-хромосомы, формирующей две различных популяции соматических клеток у женщин, с активной отцовской или материнский Х-хромосомой.

Чаще мутации, возникающие в единственной клетке во внутриутробной или послеродовой жизни, могут вызывать линии клеток, генетически отличающихся от зиготы, поскольку однажды произошедшая мутация может передаваться всем потомкам клетки. Мозаицизм по числовым или структурным аномалиям хромосом — клинически важный феномен, а соматические мутации признают основными причинами многих типов опухолей.

Мозаицизм по мутациям в одном гене, в соматических или половых клетках, объясняет множество необычных клинических наблюдений, например сегментный нейрофиброматоз, когда кожные проявления появляются не по всему телу, а участками, или повторное рождение у здоровых родителей двух или более детей с несовершенным остеогенезом, высокопенетрантной аутосомно-доминантной болезнью.

Популяция клеток, несущих мутацию у мозаичного пациента, теоретически может присутствовать в некоторых тканях тела, но не в гаметах (чистый соматический мозаицизм), ограничиваться только гаметами (чистый половой мозаицизм) или присутствовать как в соматических, так и в половых клетках, в зависимости от того, когда произошла мутация в ходе эмбрионального развития. Включает ли мозаицизм только соматические ткани, только половые клетки или и те, и другие, зависит от времени появления мутации в эмбриогенезе — до или после разделения половых и соматических клеток.

Если до, то и соматические, и половые клетки будут мозаичными, а мутация может передаваться потомству и проявляться соматически в мозаичной форме. Мутацию, произошедшую позже, обнаруживают только в половых клетках или части соматических тканей. Таким образом, например, если мутация произошла в предшественнике половых клеток, часть гамет будет нести мутацию. До мейоза половые клетки проходят около 30 митотических делений у женщин и несколько сотен у мужчин, допуская массу возможностей для мутаций, происходящих в течение митотических этапов развития гаметы.

Выявление мозаицизма по мутации только в половых или соматических клетках может быть трудным, поскольку отсутствие мутации в клетках из легкодоступных соматических тканей (например, лейкоцитов периферической крови, кожи или клеток слизистой оболочки рта) не доказывает, что мутация не присутствует где-нибудь еще, включая половые клетки. Охарактеризовать распространенность соматического мозаицизма еще труднее, если мутантный аллель у мозаичного эмбриона встречается исключительно во внезародышевых тканях (т.е. в плаценте) и не присутствует в самом эмбрионе.

Соматический мозаицизм

Мутации, влияющие на морфогенез и проявляющиеся в ходе эмбрионального развития, могут быть обнаружены как сегментные или пятнистые аномалии, в зависимости от этапа, в котором произошла мутация, и происхождения соматической клетки. Например, нейрофиброматоз I типа иногда может проявляться как сегментный, влияя только на одну часть тела. Сегментный нейрофиброматоз I типа вызван мозаицизмом по мутации, произошедшей после зачатия. В таких случаях родители пациента здоровы, но если он (или она) рожает больного ребенка, фенотип у ребенка полный, т.е. не сегментный.

В таких случаях мутация находится в гаметах пациента и, по-видимому, произошла до разделения половой и соматической линии клеток.

Мозаицизм по половым клеткам

Так как шанс, что аутосомное или Х-сцепленное заболевание, вызванное новой мутацией, может неоднократно происходить в сибстве, очень низок, поскольку спонтанные мутации обычно происходят редко (порядка 1 на 104-106), появление двух независимых мутаций в том же гене в одной семье весьма маловероятно (менее чем 1 на 108-1012). После тщательного исключения даже малых проявлений болезни у здоровых родителей ребенка с аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием и при отрицательных результатах молекулярного тестирования носительства обычно принято сообщать родителям, что болезнь их ребенка — результат новой мутации и шанс того же дефекта у последующего ребенка незначительный, равный популяционному риску.

Существуют, тем не менее, хорошо подтвержденные примеры, когда фенотипически здоровые родители с отрицательными тестами на носительство имеют более чем одного ребенка с высокопенетрантным аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием. Такие необычные родословные могут объясняться половым мозаицизмом. Половой мозаицизм хорошо подтвержден почти в 6% летальных форм аутосомно-доминантного несовершенного остеогенеза, когда мутации в гене коллагена I типа приводят к формированию аномального коллагена, ломким костям и частым переломам.

Родословные, которые могут объясняться половым мозаицизмом, также отмечены при нескольких других заболеваниях, например гемофилии А, гемофилии В и мышечной дистрофии Дюшенна, но очень редко встречаются при других доминантных болезнях, например ахондроплазии. Точно измерить частоту полового мозаицизма сложно, но приблизительно считают, что самая высокая встречаемость отмечена при мышечной дистрофии Дюшенна, при которой до 15% матерей в изолированных случаях не имеют подтверждения мутации в их соматических тканях при наличии мутации в половых клетках.

Теперь, когда феномен полового мозаицизма признан, генетики и генетические консультанты отдают себе отчет о потенциальной погрешности прогноза, что специфический аутосомно-доминантный или Х-сцепленный фенотип, кажущийся новой мутацией, имеет незначительный риск повторения в потомстве. Очевидно, для болезней с доказанной возможностью полового мозаицизма фенотипически здоровым родителям ребенка, у которых предположительно болезнь возникла вследствие новой мутации, нужно сообщать, что риск повторения не настолько незначительный.

Кроме того, родители ребенка с любым аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием имеют риск повторения 3-4%, даже если половой мозаицизм не доказан и если известно, что они не носители мутации. Таким парам следует предложить доступную пренатальную диагностику. Точный риск повторения оценить трудно, поскольку он зависит от доли мутантных гамет.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

ДНК и гены

ДНК ПРОКАРИОТ И ЭУКАРИОТ

Справа крупнейшая спираль ДНК человека, выстроенная из людей на пляже в Варне (Болгария), вошедшая в книгу рекордов Гиннесса 23 апреля 2016 года

Дезоксирибонуклеиновая кислота. Общие сведения

Содержание страницы:

• Дезоксирибонуклеиновая кислота
• Строение нуклеиновых кислот
• Репликация
• Строение РНК
• Транскрипция
• Трансляция
• Генетический код
• Геном: гены и хромосомы
• Прокариоты
• Эукариоты
• Строение генов
• Строение генов прокариот
• Строение генов эукариот
• Сравнение строения генов
• Мутации и мутагенез
• Генные мутации
• Хромосомные мутации
• Геномные мутации
• Видео по теме ДНК
• Дополнительный материал

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – своеобразный чертеж жизни, сложный код, в котором заключены данные о наследственной информации. Эта сложная макромолекула способна хранить и передавать наследственную генетическую информацию из поколения в поколение. ДНК определяет такие свойства любого живого организма как наследственность и изменчивость. Закодированная в ней информация задает всю программу развития любого живого организма. Генетически заложенные факторы предопределяют весь ход жизни как человека, так и любого др. организхма. Искусственное или естественное воздействие внешней среды способны лишь в незначительной степени повлиять на общую выраженность отдельных генетических признаков или сказаться на развитии запрограммированных процессов.

Дезоксирибонуклеи́новая кислота (ДНК) — макромолекула (одна из трёх основных, две другие — РНК и белки), обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов. ДНК содержит информацию о структуре различных видов РНК и белков.

В клетках эукариот (животных, растений и грибов) ДНК находится в ядре клетки в составе хромосом, а также в некоторых клеточных органоидах (митохондриях и пластидах). В клетках прокариотических организмов (бактерий и архей) кольцевая или линейная молекула ДНК, так называемый нуклеоид, прикреплена изнутри к клеточной мембране. У них и у низших эукариот (например, дрожжей) встречаются также небольшие автономные, преимущественно кольцевые молекулы ДНК, называемые плазмидами.

С химической точки зрения ДНК — это длинная полимерная молекула, состоящая из повторяющихся блоков — нуклеотидов. Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара (дезоксирибозы) и фосфатной группы. Связи между нуклеотидами в цепи образуются за счёт дезоксирибозы (С) и фосфатной (Ф) группы (фосфодиэфирные связи).

Рис. 2. Нуклертид состоит из азотистого основания, сахара (дезоксирибозы) и фосфатной группы

В подавляющем большинстве случаев (кроме некоторых вирусов, содержащих одноцепочечную ДНК) макромолекула ДНК состоит из двух цепей, ориентированных азотистыми основаниями друг к другу. Эта двухцепочечная молекула закручена по винтовой линии.

В ДНК встречается четыре вида азотистых оснований (аденин, гуанин, тимин и цитозин). Азотистые основания одной из цепей соединены с азотистыми основаниями другой цепи водородными связями согласно принципу комплементарности: аденин соединяется только с тимином (А-Т), гуанин — только с цитозином (Г-Ц). Именно эти пары и составляют «перекладины» винтовой «лестницы» ДНК (см.: рис. 2, 3 и 4).

Последовательность нуклеотидов позволяет «кодировать» информацию о различных типах РНК, наиболее важными из которых являются информационные, или матричные (мРНК), рибосомальные (рРНК) и транспортные (тРНК). Все эти типы РНК синтезируются на матрице ДНК за счёт копирования последовательности ДНК в последовательность РНК, синтезируемой в процессе транскрипции, и принимают участие в биосинтезе белков (процессе трансляции). Помимо кодирующих последовательностей, ДНК клеток содержит последовательности, выполняющие регуляторные и структурные функции.

Рис. 3. Репликация ДНК

Расположение базовых комбинаций химических соединений ДНК и количественные соотношения между этими комбинациями обеспечивают кодирование наследственной информации.

Образование новой ДНК (репликация)

1. Процесс репликации: раскручивание двойной спирали ДНК — синтез комплементарных цепей ДНК-полимеразой — образование двух молекул ДНК из одной.
2. Двойная спираль «расстегивается» на две ветви, когда ферменты разрушают связь между базовыми парами химических соединений.
3. Каждая ветвь является элементом новой ДНК. Новые базовые пары соединяются в той же последовательности, что и в родительской ветви.

По завершении дупликации образуются две самостоятельные спирали, созданные из химических соединений родительской ДНК и имеющие с ней одинаковый генетический код. Таким путем ДНК способна перерывать информацию от клетки к клетке.

Более подробная информация:

СТРОЕНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Рис. 4 . Азотистые основания: аденин, гуанин, цитозин, тимин

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) относится к нуклеиновым кислотам. Нуклеиновые кислоты – это класс нерегулярных биополимеров, мономерами которых являются нуклеотиды.

НУКЛЕОТИДЫ состоят из азотистого основания, соединенного с пятиуглеродным углеводом (пентозой) – дезоксирибозой (в случае ДНК) или рибозой (в случае РНК), который соединяется с остатком фосфорной кислоты (H₂PO₃–).

Азотистые основания бывают двух типов: пиримидиновые основания – урацил (только в РНК), цитозин и тимин, пуриновые основания – аденин и гуанин.

Рис. 5. Структура нуклеотидов (слева), расположение нуклеотида в ДНК (снизу) и типы азотистых оснований (справа): пиримидиновые и пуриновые

---

Атомы углерода в молекуле пентозы нумеруются числами от 1 до 5. Фосфат соединяется с третьим и пятым атомами углерода. Так нуклеинотиды соединяются в цепь нуклеиновой кислоты. Таким образом, мы можем выделить 3’ и 5’-концы цепи ДНК:

Рис. 6. Выделение 3’ и 5’-концов цепи ДНК

Две цепи ДНК образуют двойную спираль. Эти цепи в спирали сориентированы в противоположных направлениях. В разных цепях ДНК азотистые основания соединены между собой с помощью водородных связей. Аденин всегда соединяется с тимином, а цитозин – с гуанином. Это называется правилом комплементарности (см. принцип комплементарности).

Правило комплементарности:

Например, если нам дана цепь ДНК, имеющая последовательность

3’– ATGTCCTAGCTGCTCG – 5’,

то вторая ей цепь будет комплементарна и направлена в противоположном направлении – от 5’-конца к 3’-концу:

5’– TACAGGATCGACGAGC– 3’.

Рис. 7. Направленность цепей молекулы ДНК и соединение азотистых оснований с помощью водородных связей

РЕПЛИКАЦИЯ ДНК

Репликация ДНК – это процесс удвоения молекулы ДНК путем матричного синтеза. В большинстве случаев естественной репликации ДНК праймером для синтеза ДНК является короткий фрагмент РНК (создаваемый заново). Такой рибонуклеотидный праймер создается ферментом праймазой (ДНК-праймаза у прокариот, ДНК-полимераза у эукариот), и впоследствии заменяется дезоксирибонуклеотидами полимеразой, выполняющей в норме функции репарации (исправления химических повреждений и разрывов в молекле ДНК).

Репликация происходит по полуконсервативному механизму. Это значит, что двойная спираль ДНК расплетается и на каждой из ее цепей по принципу комплементарности достраивается новая цепь. Дочерняя молекула ДНК, таким образом, содержит в себе одну цепь от материнской молекулы и одну вновь синтезированную. Репликация происходит в направлении от 3’ к 5’ концу материнской цепи.

Рис. 8. Репликация (удвоение) молекулы ДНК

ДНК-синтез – это не такой сложный процесс, как может показаться на первый взгляд. Если подумать, то для начала нужно разобраться, что же такое синтез. Это процесс объединения чего-либо в одно целое. Образование новой молекулы ДНК проходит в несколько этапов:

1) ДНК-топоизомераза, располагаясь перед вилкой репликации, разрезает ДНК для того, чтобы облегчить ее расплетание и раскручивание.
2) ДНК-хеликаза вслед за топоизомеразой влияет на процесс «расплетения» спирали ДНК.
3) ДНК-связывающие белки осуществляют связывание нитей ДНК, а также проводят их стабилизацию, не допуская их прилипания друг к другу.
4) ДНК-полимераза δ (дельта), согласовано со скоростью движения репликативной вилки, осуществляет синтез ведущей цепи дочерней ДНК в направлении 5’→3′ на матрице материнской нити ДНК по направлению от ее 3′-конца к 5′-концу (скорость до 100 пар нуклеотидов в секунду). Этим события на данной материнской нити ДНК ограничиваются.

Рис. 9. Схематическое изображение процесса репликации ДНК: (1) Отстающая цепь (запаздывающая нить), (2) Ведущая цепь (лидирующая нить), (3) ДНК-полимераза α (Polα), (4) ДНК-лигаза, (5) РНК-праймер, (6) Праймаза, (7) Фрагмент Оказаки, (8) ДНК-полимераза δ (Polδ), (9) Хеликаза, (10) Однонитевые ДНК-связывающие белки, (11) Топоизомераза.

---

 Далее описан синтез отстающей цепи дочерней ДНК (см. Схему репликативной вилки и функции ферментов репликации)

Нагляднее о репликации ДНК см. видео →

5) Непосредственно сразу после расплетания и стабилизации другой нити материнской молекулы к ней присоединяется ДНК-полимераза α (альфа) и в направлении 5’→3′ синтезирует праймер (РНК-затравку) – последовательность РНК на матрице ДНК длиной от 10 до 200 нуклеотидов. После этого фермент удаляется с нити ДНК. 

Вместо ДНК-полимеразы α к 3′-концу праймера присоединяется ДНК-полимераза ε.

6) ДНК-полимераза ε (эпсилон) как бы продолжает удлинять праймер, но в качестве субстрата встраивает дезоксирибонуклеотиды (в количестве 150-200 нуклеотидов). В результате образуется цельная нить из двух частей – РНК (т.е. праймер) и ДНК. ДНК-полимераза ε работает до тех пор, пока не встретит праймер предыдущего фрагмента Оказаки (синтезированный чуть ранее). После этого данный фермент удаляется с цепи.

7) ДНК-полимераза β (бета) встает вместо ДНК-полимеразы ε, движется в том же направлении (5’→3′) и удаляет рибонуклеотиды праймера, одновременно встраивая дезоксирибонуклеотиды на их место. Фермент работает до полного удаления праймера, т.е. пока на его пути не встанет дезоксирибонуклеотид (еще более ранее синтезированный ДНК-полимеразой ε). Связать результат свой работы и впереди стоящую ДНК фермент не в состоянии, поэтому он сходит с цепи. 

В результате на матрице материнской нити «лежит» фрагмент дочерней ДНК. Он называется фрагмент Оказаки.

ДНК-лигаза производит сшивку двух соседних фрагментов Оказаки, т.е. 5′-конца отрезка, синтезированного ДНК-полимеразой ε, и 3′-конца цепи, встроенного ДНК-полимеразой β.

СТРОЕНИЕ РНК

Рибонуклеиновая кислота (РНК) — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов.

Так же, как ДНК, РНК состоит из длинной цепи, в которой каждое звено называется нуклеотидом. Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара рибозы и фосфатной группы. Однако в отличие от ДНК, РНК обычно имеет не две цепи, а одну. Пентоза в РНК представлена рибозой, а не дезоксирибозой (у рибозы присутствует дополнительная гидроксильная группа на втором атоме углевода). Наконец, ДНК отличается от РНК по составу азотистых оснований: вместо тимина (Т) в РНК представлен урацил (U), который также комплементарен аденину.

Последовательность нуклеотидов позволяет РНК кодировать генетическую информацию. Все клеточные организмы используют РНК (мРНК) для программирования синтеза белков.

Клеточные РНК образуются в ходе процесса, называемого транскрипцией, то есть синтеза РНК на матрице ДНК, осуществляемого специальными ферментами — РНК-полимеразами.

Затем матричные РНК (мРНК) принимают участие в процессе, называемом трансляцией, т.е. синтеза белка на матрице мРНК при участии рибосом. Другие РНК после транскрипции подвергаются химическим модификациям, и после образования вторичной и третичной структур выполняют функции, зависящие от типа РНК.

Рис. 10.  Отличие ДНК от РНК по азотистому основанию: вместо тимина (Т) в РНК представлен урацил (U), который также комплементарен аденину.

ТРАНСКРИПЦИЯ

Транскрипция – это процесс синтеза РНК на матрице ДНК. ДНК раскручивается на одном из участков. На одной из цепей содержится информация, которую необходимо скопировать на молекулу РНК – эта цепь называется кодирующей. Вторая цепь ДНК, комплементарная кодирующей, называется матричной. В процессе транскрипции на матричной цепи в направлении 3’ – 5’ (по цепи ДНК) синтезируется комплементарная ей цепь РНК. Таким образом, создается РНК-копия кодирующей цепи.

Рис. 11. Схематическое изображение транскрипции

Например, если нам дана последовательность кодирующей цепи

3’– ATGTCCTAGCTGCTCG – 5’,

то, по правилу комплементарности, матричная цепь будет нести последовательность

5’– TACAGGATCGACGAGC– 3’,

а синтезируемая с нее РНК – последовательность

3’– AUGUCCUAGCUGCUCG – 5’.

ТРАНСЛЯЦИЯ

Рассмотрим механизм синтеза белка на матрице РНК, а также генетический код и его свойства. Также для наглядности по ниже приведенной ссылке рекомендуем посмотреть небольшое видео о процессах транскрипции и трансляции, происходящих в живой клетке:

В представленном видоролике (кнопка-ссылка слева) показан процесс образования белка из аминокислот. Наглядно (в анимированном варианте) продемонстрированы процессы транскрипции и трансляции. Биосинтез белка на рибосоме также кратко описан в разделе Аминокислоты белков. Более подробное видео о геноме, ДНК и ее структуре, а также процессах кодировки представленно ниже на данной странице: Видео по теме ДНК

Рис. 12. Процесс синтеза белка: ДНК кодирует РНК, РНК кодирует белок

Трансляция — это процесс, посредством которого генетическая информация преобразуется в белки, рабочие лошадки клетки. Небольшие молекулы, называемые переносными РНК («тРНК»), играют решающую роль в трансляции; они являются молекулами-адаптерами, которые соответствуют кодонам (строительным блокам генетической информации) с аминокислотами (строительными блоками белков). Организмы несут множество типов тРНК, каждая из которых кодируется одним или несколькими генами («набор генов тРНК»).

Вообще говоря, функция набора генов тРНК — переводить 61 тип кодонов в 20 различных типов аминокислот — сохраняется в разных организмах. Тем не менее, состав набора генов тРНК может значительно варьировать между организмами.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД

Генетический код — способ кодирования аминокислотной последовательности белков с помощью последовательности нуклеотидов. Каждая аминокислота кодируется последовательностью из трех нуклеотидов — кодоном или триплетом.

Генетический код, общий для большинства про- и эукариот. В таблице приведены все 64 кодона и указаны соответствующие аминокислоты. Порядок оснований — от 5′ к 3′ концу мРНК.

Таблица 1. Стандартный генетический код

1-е основа ние	2-е основание	3-е основа ние
U	C	A	G
U	UUU	Фенилаланин (Phe/F)	UCU	Серин (Ser/S)	UAU	Тирозин (Tyr/Y)	UGU	Цистеин (Cys/C)	U
UUC	UCC	UAC	UGC	C
UUA	Лейцин (Leu/L)	UCA	UAA	Стоп-кодон**	UGA	Стоп-кодон**	A
UUG	UCG	UAG	Стоп-кодон**	UGG	Триптофан (Trp/W)	G
C	CUU	CCU	Пролин (Pro/P)	CAU	Гистидин (His/H)	CGU	Аргинин (Arg/R)	U
CUC	CCC	CAC	CGC	C
CUA	CCA	CAA	Глутамин (Gln/Q)	CGA	A
CUG	CCG	CAG	CGG	G
A	AUU	Изолейцин (Ile/I)	ACU	Треонин (Thr/T)	AAU	Аспарагин (Asn/N)	AGU	Серин (Ser/S)	U
AUC	ACC	AAC	AGC	C
AUA	ACA	AAA	Лизин (Lys/K)	AGA	Аргинин (Arg/R)	A
AUG	Метионин* (Met/M)	ACG	AAG	AGG	G
G	GUU	Валин (Val/V)	GCU	Аланин (Ala/A)	GAU	Аспарагиновая кислота (Asp/D)	GGU	Глицин (Gly/G)	U
GUC	GCC	GAC	GGC	C
GUA	GCA	GAA	Глутаминовая кислота (Glu/E)	GGA	A
GUG	GCG	GAG	GGG	G

Среди триплетов есть 4 специальных последовательности, выполняющих функции «знаков препинания»:

• *Триплет AUG, также кодирующий метионин, называется старт-кодоном. С этого кодона начинается синтез молекулы белка. Таким образом, во время синтеза белка, первой аминокислотой в последовательности всегда будет метионин.

• **Триплеты UAA, UAG и UGA называются стоп-кодонами и не кодируют ни одной аминокислоты. На этих последовательностях синтез белка прекращается.

Свойства генетического кода

1. Триплетность. Каждая аминокислота кодируется последовательностью из трех нуклеотидов – триплетом или кодоном.

2. Непрерывность. Между триплетами нет никаких дополнительных нуклеотидов, информация считывается непрерывно.

3. Неперекрываемость. Один нуклеотид не может входить одновременно в два триплета.

4. Однозначность. Один кодон может кодировать только одну аминокислоту.

5. Вырожденность. Одна аминокислота может кодироваться несколькими разными кодонами.

6. Универсальность. Генетический код одинаков для всех живых организмов.

Пример. Нам дана последовательность кодирующей цепи:

3’– CCGATTGCACGTCGATCGTATA– 5’.

Матричная цепь будет иметь последовательность:

5’– GGCTAACGTGCAGCTAGCATAT– 3’.

Теперь «синтезируем» с этой цепи информационную РНК:

3’– CCGAUUGCACGUCGAUCGUAUA– 5’.

Синтез белка идет в направлении 5’ → 3’, следовательно, нам нужно перевернуть последовательность, чтобы «прочитать» генетический код:

5’– AUAUGCUAGCUGCACGUUAGCC– 3’.

Теперь найдем старт-кодон AUG:

5’– AUAUGCUAGCUGCACGUUAGCC– 3’.

Разделим последовательность на триплеты:

Найдем стоп-кодон и согласно таблице генетического кода запишем последовательность аминокислот:

Центральная догма молекулярной биологии звучит следующим образом: информация с ДНК передается на РНК (транскрипция), с РНК – на белок (трансляция). ДНК также может удваиваться путем репликации, и также возможен процесс обратной транскрипции, когда по матрице РНК синтезируется ДНК, но такой процесс в основном характерен для вирусов.

Рис. 13. Центральная догма молекулярной биологии

ГЕНОМ: ГЕНЫ и ХРОМОСОМЫ

(общие понятия)

Геном — совокупность всех генов организма; его полный хромосомный набор.

Термин «геном» был предложен Г. Винклером в 1920 г. для описания совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом организмов одного биологического вида. Первоначальный смысл этого термина указывал на то, что понятие генома в отличие от генотипа является генетической характеристикой вида в целом, а не отдельной особи. С развитием молекулярной генетики значение данного термина изменилось. Известно, что ДНК, которая является носителем генетической информации у большинства организмов и, следовательно, составляет основу генома, включает в себя не только гены в современном смысле этого слова. Большая часть ДНК эукариотических клеток представлена некодирующими («избыточными») последовательностями нуклеотидов, которые не заключают в себе информации о белках и нуклеиновых кислотах. Таким образом, основную часть генома любого организма составляет вся ДНК его гаплоидного набора хромосом.

Гены — это участки молекул ДНК, кодирующие полипептиды и молекулы РНК

За последнее столетие наше представление о генах существенно изменилось. Ранее геном называли участок хромосомы, кодирующий или определяющий один признак или фенотипическое (видимое) свойство, например цвет глаз.

Рис. 14. Соответствие между кодирующими участками ДНК, мРНК и аминокислотной последовательностью полипептидной цепи.

В 1940 г. Джордж Бидл и Эдвард Тейтем предложили молекулярное определение гена. Ученые обрабатывали споры гриба Neurospora crassa рентгеновским излучением и другими агентами, вызывающими изменения в последовательности ДНК (мутации), и обнаружили мутантные штаммы гриба, утратившие некоторые специфические ферменты, что в некоторых случаях приводило к нарушению целого метаболического пути. Бидл и Тейтем пришли к выводу, что ген — это участок генетического материала, который определяет или кодирует один фермент. Так появилась гипотеза «один ген — один фермент». Позднее эта концепция была расширена до определения «один ген — один полипептид», поскольку многие гены кодируют белки, не являющиеся ферментами, а полипептид может оказаться субъединицей сложного белкового комплекса.

На рис. 14 показана схема того, как триплеты нуклеотидов в ДНК определяют полипептид —  аминокислотную последовательность белка при посредничестве мРНК. Одна из цепей ДНК играет роль матрицы для синтеза мРНК, нуклеотидные триплеты (кодоны) которой комплементарны триплетам ДНК. У некоторых бактерий и многих эукариот кодирующие последовательности прерываются некодирующими участками(так называемыми интронами).

Современное биохимическое определение гена еще более конкретно. Генами называются все участки ДНК, кодирующие первичную последовательность конечных продуктов, к которым относятся полипептиды или РНК, обладающие структурной или каталитической функцией.

Наряду с генами ДНК содержит и другие последовательности, выполняющие исключительно регуляторную функцию. Регуляторные последовательности могут обозначать начало или конец генов, влиять на транскрипцию или указывать место инициации репликации или рекомбинации. Некоторые гены могут экспрессироваться разными путями, при этом один и тот же участок ДНК служит матрицей для образования разных продуктов.

Мы можем приблизительно рассчитать минимальный размер гена, кодирующего средний белок. Каждая аминокислота в полипептидной цепи кодируется последовательностью из трех нуклеотидов; последовательности этих триплетов (кодонов) соответствуют цепочке аминокислот в полипептиде, который кодируется данным геном. Полипептидная цепь из 350  аминокислотных остатков (цепь средней длины) соответствует последовательности из 1050 п.н. (пар нуклеотидов). Однако многие гены эукариот и некоторые гены прокариот прерываются сегментами ДНК, не несущими информации о белке, и поэтому оказываются значительно длиннее, чем показывает простой расчет.

Сколько генов в одной хромосоме?

 ДНК прокариот устроена более просто: их клетки не имеют ядра, поэтому ДНК находится непосредственно в цитоплазме в форме нуклеоида.

Как известно, бактериальные клетки имеют хромосому в виде нити ДНК, уложенной в компактную структуру – нуклеоид. Хромосома прокариота Escherichia coli, чей геном полностью расшифрован, представляет собой кольцевую молекулу ДНК (на самом деле, это не правильный круг, а скорее петля без начала и конца), состоящую из 4 639 675 п.н. В этой последовательности содержится примерно 4300 генов белков и еще 157 генов стабильных молекул РНК. В геноме человека примерно 3,1 млрд пар нуклеотидов, соответствующих почти 29 000 генам, расположенным на 24 разных хромосомах.

Прокариоты (Бактерии).

Бактерия E. coli имеет одну двухцепочечную кольцевую молекулу ДНК. Она состоит из 4 639 675 п.н. и достигает в длину примерно 1,7 мм, что превышает длину самой клетки E. coli приблизительно в 850 раз. Помимо крупной кольцевой хромосомы в составе нуклеоида многие бактерии содержат одну или несколько маленьких кольцевых молекул ДНК, свободно располагающихся в цитозоле. Такие внехромосомные элементы называют плазмидами (рис. 16).

Большинство плазмид состоит всего из нескольких тысяч пар нуклеотидов, некоторые содержат более 10000 п. н. Они несут генетическую информацию и реплицируются с образованием дочерних плазмид, которые попадают в дочерние клетки в процессе деления родительской клетки. Плазмиды обнаружены не только в бактериях, но также в дрожжах и других грибах. Во многих случаях плазмиды не дают никаких преимуществ клеткам-хозяевам, и их единственная задача — независимое воспроизведение. Однако некоторые плазмиды несут полезные для хозяина гены. Например, содержащиеся в плазмидах гены могут придавать клеткам бактерий устойчивость к антибактериальным агентам. Плазмиды, несущие ген β-лактамазы, обеспечивают устойчивость к β-лактамным антибиотикам, таким как пенициллин и амоксициллин. Плазмиды могут переходить от клеток, устойчивых к антибиотикам, к другим клеткам того же или другого вида бактерий, в результате чего эти клетки также становятся резистентными. Интенсивное применение антибиотиков является мощным селективным фактором, способствующим распространению плазмид, кодирующих устойчивость к антибиотикам (а также транспозонов, которые кодируют аналогичные гены) среди болезнетворных бактерий, и приводит к появлению бактериальных штаммов с устойчивостью к нескольким антибиотикам. Врачи начинают понимать опасность широкого использования антибиотиков и назначают их только в случае острой необходимости. По аналогичным причинам ограничивается широкое использование антибиотиков для лечения сельскохозяйственных животных.

См. также: Равин Н.В., Шестаков С.В. Геном прокариот // Вавиловский журнал генетики и селекции, 2013. Т. 17. № 4/2. С. 972–984.

Эукариоты.

Таблица 2. ДНК, гены и хромосомы некоторых организмов

	Общая ДНК, п.н.	Число хромосом*	Примерное число генов
Escherichia coli (бактерия)	4 639 675	1	4 435
Saccharomyces cerevisiae (дрожжи)	12 080 000	16**	5 860
Caenorhabditis elegans (нематода)	90 269 800	12***	23 000
Arabidopsis thaliana (растение)	119 186 200	10	33 000
Drosophila melanogaster (плодовая мушка)	120 367 260	18	20 000
Oryza sativa (рис)	480 000 000	24	57 000
Mus musculus (мышь)	2 634 266 500	40	27 000
Homo sapiens (человек)	3 070 128 600	46	29 000

Примечание. Информация постоянно обновляется; для получения более свежей информации обратитесь к сайтам, посвященным отдельным геномным проектам

*Для всех эукариот, кроме дрожжей, приводится диплоидный набор хромосом. Диплоидный набор хромосом (от греч. diploos- двойной и eidos- вид) – двойной набор хромосом (2n), каждая из которых имеет себе гомологичную.
**Гаплоидный набор. Дикие штаммы дрожжей обычно имеют восемь (октаплоидный) или больше наборов таких хромосом.
***Для самок с двумя Х хромосомами. У самцов есть Х хромосома, но нет Y, т. е. всего 11 хромосом.

---

В клетке дрожжей, одних из самых маленьких эукариот, в 2,6 раза больше ДНК, чем в клетке E. coli (табл. 2). Клетки плодовой мушки Drosophila, классического объекта генетических исследований, содержат в 35 раз больше ДНК, а клетки человека — примерно в 700 раз больше ДНК, чем клетки E. coli. Многие растения и амфибии содержат еще больше ДНК. Генетический материал клеток эукариот организован в виде хромосом. Диплоидный набор хромосом (2n) зависит от вида организма (табл. 2).

Например, в соматической клетке человека 46 хромосом (рис. 17). Каждая хромосома эукариотической клетки, как показано на рис. 17, а, содержит одну очень крупную двухспиральную молекулу ДНК. Двадцать четыре хромосомы человека (22 парные хромосомы и две половые хромосомы X и Y)  различаются по длине более чем в 25 раз. Каждая хромосома эукариот содержит определенный набор генов.

Рис. 17. Хромосомы эукариот. а — пара связанных и конденсированных сестринских хроматид из хромосомы человека. В такой форме эукариотические хромосомы пребывают после репликации и в метафазе в процессе митоза. б — полный набор хромосом из лейкоцита одного из авторов книги. В каждой нормальной соматической клетке человека содержится 46 хромосом.

---

Размер и функция ДНК как матрицы для хранения и передачи наследственного материала объясняют наличие особых структурных элементов в организации этой молекулы. У высших организмов ДНК распределена между хромосомами.

Совокупность ДНК (хромосом) организма называется геномом. Хромосомы находятся в клеточном ядре и формируют структуру, называемую хроматином. Хроматин представляет собой комплекс ДНК и основных белков (гистонов) в соотношении 1:1. Длину ДНК обычно измеряют числом пар комплементарных нуклеотидов (п.н.). Например, 3-я хромосома человека представляет собой молекулу ДНК размером 160 млн п.н.. Выделенная линеаризованная ДНК размером 3*10⁶ п.н. имеет длину примерно 1 мм, следовательно, линеаризованная молекула 3-й хромосомы человека была бы 5 мм в длину, а ДНК всех 23 хромосом (~3*10⁹ п.н., MR = 1,8*10¹²) гаплоидной клетки – яйцеклетки или сперматозоида – в линеаризованном виде составляла бы 1 м. За исключением половых клеток, все клетки организма человека (их около 1013) содержат двойной набор хромосом. При клеточном делении все 46 молекул ДНК реплицируются и снова организуются в 46 хромосом.

---

Если соединить между собой молекулы ДНК человеческого генома (22 хромосомы и хромосомы X и Y или Х и Х), получится последовательность длиной около одного метра. Прим.: У всех млекопитающих и других организмов с гетерогаметным мужским полом, у самок две X-хромосомы (XX), а у самцов — одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY).

Большинство клеток человека диплоидны, поэтому общая длина ДНК таких клеток около 2м. У взрослого человека примерно 10¹⁴ клеток, таким образом, общая длина всех молекул ДНК составляет 2・10¹¹ км. Для сравнения, окружность Земли — 4・10⁴ км, а расстояние от Земли до Солнца — 1,5・10⁸ км. Вот как удивительно компактно упакована ДНК в наших клетках!

В клетках эукариот есть и другие органеллы, содержащие ДНК, — это митохондрии и хлоропласты. Выдвигалось множество гипотез относительно происхождения ДНК митохондрий и хлоропластов. Общепризнанная сегодня точка зрения заключается в том, что они представляют собой рудименты хромосом древних бактерий, которые проникли в цитоплазму хозяйских клеток и стали предшественниками этих органелл. Митохондриальная ДНК кодирует митохондриальные тРНК и рРНК, а также несколько митохондриальных белков. Более 95% митохондриальных белков кодируется ядерной ДНК.

СТРОЕНИЕ ГЕНОВ

Рассмотрим строение гена у прокариот и эукариот, их сходства и различия. Несмотря на то, что ген — это участок ДНК, кодирующий всего один белок или РНК, кроме непосредственно кодирующей части, он также включает в себя регуляторные и иные структурные элементы, имеющие разное строение у прокариот и эукариот.

Кодирующая последовательность – основная структурно-функциональная единица гена, именно в ней находятся триплеты нуклеотидов, кодирующие аминокислотную последовательность. Она начинается со старт-кодона и заканчивается стоп-кодоном.

До и после кодирующей последовательности находятся нетранслируемые 5’- и 3’-последовательности. Они выполняют регуляторные и вспомогательные функции, например, обеспечивают посадку рибосомы на и-РНК.

Нетранслируемые и кодирующая последовательности составлют единицу транскрипции – транскрибируемый участок ДНК, то есть участок ДНК, с которого происходит синтез и-РНК.

Терминатор – нетранскрибируемый участок ДНК в конце гена, на котором останавливается синтез РНК.

В начале гена находится регуляторная область, включающая в себя промотор и оператор.

Промотор – последовательность, с которой связывается полимераза в процессе инициации транскрипции. Оператор – это область, с которой могут связываться специальные белки – репрессоры, которые могут уменьшать активность синтеза РНК с этого гена – иначе говоря, уменьшать его экспрессию.

Строение генов у прокариот

Общий план строения генов у прокариот и эукариот не отличается – и те, и другие содержат регуляторную область с промотором и оператором, единицу транскрипции с кодирующей и нетранслируемыми последовательностями и терминатор. Однако организация генов у прокариот и эукариот отличается.

Рис. 18. Схема строения гена у прокариот (бактерий) — изображение увеличивается

В начале и в конце оперона есть единые регуляторные области для нескольких структурных генов. С транскрибируемого участка оперона считывается одна молекула и-РНК, которая содержит несколько кодирующих последовательностей, в каждой из которых есть свой старт- и стоп-кодон. С каждого из таких участков синтезируется один белок. Таким образом, с одной молекулы и-РНК синтезируется несколько молекул белка.

Для прокариот характерно объединение нескольких генов в единую функциональную единицу – оперон. Работу оперона могут регулировать другие гены, которые могут быть заметно удалены от самого оперона – регуляторы. Белок, транслируемый с этого гена называется репрессор. Он связывается с оператором оперона, регулируя экспрессию сразу всех генов, в нем содержащихся.

Для прокариот также характерно явление сопряжения транскрипции и трансляции.

Рис. 19 Явление сопряжения транскрипции и трансляции у прокариот — изображение увеличивается

Такое сопряжение не встречается у эукариот из-за наличия у них ядерной оболочки, отделяющей цитоплазму, где происходит трансляция, от генетического материала, на котором происходит транскрипция. У прокариот во время синтеза РНК на матрице ДНК с синтезируемой молекулой РНК может сразу связываться рибосома. Таким образом, трансляция начинается еще до завершения транскрипции. Более того, с одной молекулой РНК может одновременно связываться несколько рибосом, синтезируя сразу несколько молекул одного белка.

Строение генов у эукариот

Гены и хромосомы эукариот очень сложно организованы

У бактерий многих видов всего одна хромосома, и почти во всех случаях в каждой хромосоме присутствует по одной копии каждого гена. Лишь  немногие гены, например гены рРНК, содержатся в нескольких копиях. Гены и регуляторные последовательности составляют практически весь геном прокариот. Более того, почти каждый ген строго соответствует аминокислотной последовательности (или последовательности РНК), которую он кодирует (рис. 14).

Структурная и функциональная организация генов эукариот гораздо сложнее. Исследование хромосом эукариот, а позднее секвенирование полных последовательностей геномов эукариот принесло много сюрпризов. Многие, если не большинство, генов эукариот обладают интересной особенностью: их нуклеотидные последовательности содержат один или несколько участков ДНК, в которых не кодируется аминокислотная последовательность полипептидного продукта. Такие нетранслируемые вставки нарушают прямое соответствие между нуклеотидной последовательностью гена и аминокислотной последовательностью кодируемого полипептида. Эти нетранслируемые сегменты в составе генов называют интронами, или встроенными последовательностями, а кодирующие сегменты — экзонами. У прокариот лишь немногие гены содержат интроны.

Итак, у эукариот практически не встречается объединение генов в опероны, и кодирующая последовательность гена эукариот чаще всего разделена на транслируемые участки – экзоны, и нетранслируемые участки – интроны.

В большинстве случаев функция интронов не установлена. В целом, лишь около 1,5% ДНК человека являются ≪кодирующими≫, т. е. несут информацию о белках или РНК. Однако с учетом крупных интронов получается, что ДНК человека на 30% состоит из генов. Поскольку гены составляют относительно небольшую долю в геноме человека, значительная часть ДНК остается неучтенной.

Рис. 16. Схема строение гена у эукариот — изображение увеличивается

С каждого гена сначала синтезируется незрелая, или пре-РНК, которая содержит в себе как интроны, так и экзоны.

После этого проходит процесс сплайсинга, в результате которого интронные участки вырезаются, и образуется зрелая иРНК, с которой может быть синтезирован белок.

Рис. 20. Процесс альтернативного сплайсинга — изображение увеличивается

Такая организация генов позволяет, например, осуществить процесс альтернативного сплайсинга, когда с одного гена могут быть синтезированы разные формы белка, за счет того, что в процессе сплайсинга экзоны могут сшиваться в разных последовательностях.

Сравнение строения генов прокариот и эукариот

Рис. 21. Отличия в строении генов прокариот и эукариот — изображение увеличивается

МУТАЦИИ И МУТАГЕНЕЗ

Мутацией называется стойкое изменение генотипа, то есть изменение нуклеотидной последовательности.

Процесс, который приводит к возникновению мутаций называется мутагенезом, а организм, все клетки которого несут одну и ту же мутацию — мутантом.

Мутационная теория была впервые сформулирована Гуго де Фризом в 1903 году. Современный ее вариант включает в себя следующие положения:

1. Мутации возникают внезапно, скачкообразно.

2. Мутации передаются из поколения в поколение.

3. Мутации могут быть полезными, вредными или нейтральными, доминантными или рецессивными.

4. Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.

5. Сходные мутации могут возникать повторно.

6. Мутации не направленны.

Мутации могут возникать под действием различных факторов. Различают мутации, возникшие под действием мутагенных воздействий: физических (например, ультрафиолета или радиации), химических (например, колхицина или активных форм кислорода) и биологических (например, вирусов). Также мутации могут быть вызваны ошибками репликации.

В зависимости от условий появления мутации подразделяют на спонтанные — то есть мутации, возникшие в нормальных условиях, и индуцированые — то есть мутации, которые возникли при особых условиях.

Мутации могут возникать не только в ядерной ДНК, но и, например, в ДНК митохондрий или пластид. Соответственно, мы можем выделять ядерные и цитоплазматические мутации.

В результате возникновения мутаций часто могут появляться новые аллели. Если мутантный аллель подавляет действие нормального, мутация называется доминантной. Если нормальный аллель подавляет мутантный, такая мутация называется рецессивной. Большинство мутаций, приводящих к возникновению новых аллелей являются рецессивными.

По эффекту выделяют мутации адаптивные, приводящие к повышению приспособленности организма к среде, нейтральные, не влияющие на выживаемость, вредные, понижающие приспособленность организмов к условиям среды и летальные, приводящие к смерти организма на ранних стадиях развития.

По последствиям выделяются мутации, приводящие к потери функции белка, мутации, приводящие к возникновению у белка новой функции, а также мутации, которые изменяют дозу гена, и, соответственно, дозу белка синтезируемого с него.

Мутация может возникнуть к любой клетке организма. Если мутация возникает в половой клетке, она называется герминативной (герминальной, или генеративной). Такие мутации не проявляются у того организма, у которого они появились, но приводят к появлению мутантов в потомстве и передаются по наследству, поэтому они важны для генетики и эволюции. Если мутация возникает в любой другой клетке, она называется соматической. Такая мутация может в той или иной степени проявляться у того организма, у которого она возникла, например, приводить к образованию раковых опухолей. Однако такая мутация не передается по наследству и не влияет на потомков.

Мутации могут затрагивать разные по размеру участки генома. Выделяют генные, хромосомные и геномные мутации.

Генные мутации

Мутации, которые возникают в масштабе меньшем, чем один ген, называются генными, или точечными (точковыми). Такие мутации приводят к изменению одного и нескольких нуклеотидов в последовательности. Среди генных мутаций выделяют замены, приводящие к замене одного нуклеотида на другой, делеции, приводящие к выпадению одного из нуклеотидов, инсерции, приводящие к добавлению лишнего нуклеотида в последовательность.

Рис. 23. Генные (точечные) мутации

По механизму воздействия на белок, генные мутации делят на: синонимичные, которые (в результате вырожденности генетического кода) не приводят к изменению аминокислотного состава белкового продукта, миссенс-мутации, которые приводят к замене одной аминокислоты на другую и могут влиять на структуру синтезируемого белка, хотя часто они оказываются незначительными, нонсенс-мутации, приводящие к замене кодирующего кодона на стоп-кодон, мутации, приводящие к нарушению сплайсинга:

Рис. 24. Схемы мутаций

Также по механизму воздействия на белок выделяют мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, например, инсерции и делеции. Такие мутации, как и нонсенс-мутации, хоть и возникают в одной точке гена, часто воздействуют на всю структуру белка, что может привести к полному изменению его структуры.

Рис. 25. Схема мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания

Хромосомные мутации

Рис. 26. Хромосомные абберации

Хромосомными мутациями называются мутации, которые затрагивают отдельные гены в рамках одной хромосомы. Различают делеции, когда теряется один или несколько генов, дупликации, когда удваивается тот или иной ген или несколько генов, инверсии, когда участок хромосомы поворачивается на 180 градусов, транслокации, когда гены переходят с одной хромосомы на другую. 

 

Рис. 27. Схемы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии

Рис. 28. Транслокация	Рис. 29. Хромосома до и после дупликации

Геномные мутации

Наконец, геномные мутации затрагивают весь геном целиком, то есть меняется количество хромосом. Выделяют полиплоидии — увеличение плоидности клетки, и анеуплоидии, то есть изменение количества хромосом, например, трисомии (наличие у одной из хромосом дополнительного гомолога) и моносомии (отсутствие у хромосомы гомолога).

Видео по теме ДНК

РЕПЛИКАЦИЯ ДНК, КОДИРОВАНИЕ РНК, СИНТЕЗ БЕЛКА

(Если видео не отображается оно доступно по ссылке→)

См. дополнительно:

• Нуклеиновые кислоты (PDF)
• Общие сведения о секвенировании биополимеров
• Метагеномика и микробиом
• Бактериальный иммунитет и система CRISPR/Cas
• Трансляция белка на рисбосоме (общие сведения)
• Раскрыт секрет спиральной структуры ДНК (новое о ДНК)
• Антимутагенные свойства пробиотиков (в свете защиты ДНК)
• МикроРНК, микробиом кишечника и иммунитет
• Эпигенетика, короткоцепочечные жирные кислоты и врожденная иммунная память
• Замедление старения: роль питательных веществ и микробиоты в модуляции эпигенома (о метилировании ДНК)

Литература в помощь:

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
3. СИНБИОТИКИ
4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
6. ПРОПИОНИКС
7. ЙОДПРОПИОНИКС
8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
9. БИФИКАРДИО
10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
12. БИФИДОБАКТЕРИИ
13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
17. МИКРОБИОМ и ВЗК
18. МИКРОБИОМ И РАК
19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
48. НОВОСТИ

    Мутагены — факторы окружающей среды, которые способны вызывать ошибки при нормальной репликации ДНК, что ведет к спонтанным мутациям. Ошибки в репликации ДНК зависят от температурных условий, pH, состава среды. Особенно мощными мутагенными факторами являются ультрафиолетовые и ионизирующие излучения. К мутагенам химической природы относятся аналоги азотистых оснований, отдельные красители акридинового ряда, алкилирующие соединения, некоторж антибиотики, гидроксиламин, уретан и азотистая кислота. [c.61]

    Химическое изменение оснований. Некоторые мутагенные вещества действуют путем химического изменения содержащихся в ДНК оснований, что приводит к ошибкам репликации. Вполне понятное изменение вызывает нитрит. Азотистая кислота дезаминирует аденин, гуанин или цитозин без разрыва или каких-либо других изменений полинуклеотидной цепи. В результате замещения аминогруппы гидроксильной группой аденин превращается в гипоксантин и спаривается с цитозином вместо тимина, что приводит к мутации АТ СС. Если цитозин дезаминируется в урацил, то он спаривается с аденином вместо гуанина, и это ведет к мутации СС -АТ. Будучи превращен в ксантин, гуанин по-прежнему спаривается с цитозином, т. е. дезаминирование С не вызывает мутации. Гидроксиламин вступает в реакцию главным образом с цитозином и изменяет его так, что тот спаривается с аденином значит, он тоже вызывает мутации СС ТА. [c.444]

    Ошибки репликации ДНК приводят к мутациям [12] [c.128]

    Мутации как ошибки репликации ДНК. Данные, полученные на человеке, свидетельствуют о существовании тесной связи между мутациями и клеточными делениями. Импульсом к изучению этой проблемы послужила гипотеза о механизме возникновения точковых мутаций Уотсона и Крика (рис. 5.26) [1347]. Важную роль в этом сыграли и ранние исследования на микроорганизмах, из которых следовало, что многие спонтанные мутации действительно возникают во время репликации ДНК в результате ошибочной вставки неправильного нуклеотида, приводящей к появлению в будущих клеточных поколениях новой, отличающейся пары оснований. В последние десятилетия получено до удивления мало новых данных о механизмах возникновения спонтанных мутаций, что очень сильно контрастирует с громадным объемом имеющихся в настоящее [c.191]

    Заметим, что различие по длине рестрикционных фрагментов между родителями и детьми может возникать не только в результате точковых мутаций в сайте узнавания, но и в результате ошибки репликации или кроссинговера. Ожидается, что эти события происходят чаще, чем точковые мутации. Среди 27 индивидов, у которых проанализировано 240 полос, выявлена такая полоса, которой не было ни у одного из родителей, отсюда скорость мутирования составляет 1/240, что по крайней мере на 4 порядка выше, чем скорость мутирования для точковых мутаций (разд. 2.3.3.9). [c.290]

    Передача наследственной информации в неискаженном виде — важнейшее условие выживания как каждого конкретного организма, так и вида в целом. Следовательно, в ходе эволюции должна была сформироваться система, позволяющая клетке исправлять нарушения ДНК, вызванные ошибками репликации или повреждающими воздействиями окружающей среды. Подсчитано, что в результате повреждений, обусловленных этими причинами, в геноме клеток зародышевой линии человека происходит в среднем шесть нуклеотидных замен в год. По-видимому, в соматических клетках за год происходит примерно такое же число мутаций. [c.79]

    В работе [59] было показано, что 95% мутаций, индуцируемых АП в Е.соЫ, относятся к транзициям А—Т — -> Г — Ц, т. е. преимущественно возникают ошибки репликации. [c.34]

    Данные таблицы указывают, что в Si состоянии А и Т (У) легче, а Ц и Г труднее переходят в редкие формы, чем в состоянии Sq. Видно также, что в случае амино-иминной таутомерии А более склонен к таутомеризации, чем Ц лактам-лактимные превращения Т (У) более вероятны, чем Г. Таким образом, в состоянии Si положение противоположно тому, что имеется в So- Поэтому при действии УФ-света ошибки репликации чаще всего приводят к транзициям А—Т Г—Ц (рис. 3, а и б), а ошибки включения — к транзициям Г —Ц- А—Т (рис. 3, ж и з). Рассмотренный механизм объясняет возникновение мутаций, отнесенных к транзициям А — Т — Г — Ц [177]. [c.54]

    ДНК-полимеразы проверяют комплементарность каждого нуклеотида матрице дважды один раз перед включением его в состав растущей цепи и второй раз перед тем, как включить следующий нуклеотид. Очередная фосфодиэфирная связь образуется лишь в том случае, если последний (З -концевой) нуклеотид затравки комплементарен матрице. Если же на предыдущей стадии полимеризации произошла ошибка (например, из-за того, что нуклеотид в момент полимеризации находился в необычной таутомерной форме), то репликация останавливается до тех пор, пока неправильный нуклеотид не будет удален. Некоторые ДНК-полимеразы обладают не только полимеризующей, но и 3 -экзонуклеазной активностью, «Которая отщепляет не спаренный с матрицей нуклеотид затравки. После чего полимеризация восстанавливается, от механизм, коррекция, заметно увеличивает точность работы ДНК-полимераз. Мутации, нарушающие З -экзонуклеазную активность ДНК-полимеразы, существенно повышают частоту возникновения прочих мутаций. Напротив, мутации, приводящие к усилению экзонуклеазной актив- ности относительно полимеризующей, снижают темп мутирования Генетического материала. [c.47]

    Спонтанные генные мутации определяются ошибками при репликации ДНК, возникающими вследствие теплового движе-иия атомов и молекул. Очевидно, что ошибки транскрипции и трансляции не наследуются. [c.283]

    Если ошибка синтеза не устраняется системами репарации, то неизбежна деформация дуплекса и искажение генетической программы. Такие сохраняющиеся при репликации изменения ДНК носят название мутации. Они могут быть спонтанными и индуцированными. Частота спонтанных мутаций невелика и составляет всего 10 —10 на клетку. В основном имеют место мутации, обусловленные действием внешних факторов физических (радиация), биологических (вирусы) и чужеродных химических веществ на генетический аппарат клеток. Наиболее многочисленными и опасными являются мутагены окружающей среды. Загрязнение воды и воздуха различными химическими отходами промышленных предприятий, химическими средствами защиты растений отрицательно сказывается на генетической программе всех живых организмов. В последние годы установлено, что ряд пищевых красителей, стабилизаторов и вкусовых добавок обладает выраженной мутагенной активностью, что привело к значительному ужесточению требований, связанных с применением химических веществ в пищевой промышленности. Многие лекарственные вещества также воздействуют на генетический аппарат клеток и должны подвергаться специальным генетическим испытаниям. [c.455]

    Из уровня спонтанных мутаций у бактерий в расчете на одно поколение рассчитано, что вероятность одной репликационной ошибки при синтезе ДНК составляет порядка 10 . Эту величину можно рассматривать как отношение скоростей реакций правильной репликации [c.194]

    Как обсуждалось в гл. 13, наследственная информация, заключенная в нуклеотидной последовательности ДНК, сохраняется неизменной благодаря действию сложных метаболических механизмов, обеспечивающих осуществление репликации и репарации. Мутации могут быть результатом ошибки на любом из многочисленных последовательных этапов этих процессов. Мутагенные факторы способны изменять как непосредственно структуру ДНК, так и структуру ферментов, прямо или косвенно участвующих в соответствующих метаболических процессах. Для понимания механизмов мутаций требуется знание нуклеотидной последовательности гена дикого типа и мутантного гена. Без этого невозможно понять связь между изменениями, происходящими в структуре ДНК и действием конкретных факторов или условий среды, вызывающих мутации. Современные методы клонирования генов сделали возможным прямое определение нуклеотидной последовательности ДНК. Однако еще совсем недавно при изучении молекулярной природы мутаций приходилось анализировать аминокислотные замены в белках, синтезируемых мутантными генами, а затем с помощью таблиц генетического кода выявлять изменения в нуклеотидной последовательности. [c.8]

    Связь между ДНК, менделевскими факторами и признаками организма не столь проста, как представлялось прежде, но под наблюдения классических менделистов можно тем не менее подвести химическую основу. Установленные ранее явления доминантности и рецессивности рассматриваются теперь в таких аспектах, что можно без труда показать связь этих явлений с определенными химическими реакциями (разд. 2.1.2). Эпистаз (разд. 2.1.2) можно интерпретировать в понятиях взаимодействующих генов и генных продуктов. Нетрудно, например, представить себе, как может происходить химическое воздействие на экспрессию на уровне как самого гена, так и любого из ряда последовательных генных продуктов химическими факторами, содержащимися во внутренней и во внешней среде. Наконец, мутацию можно интерпретировать как ошибку в репликации ДНК. Такая ошибка может ограничиваться замещением одного нуклеотида другим (точковая мутация) или же выражаться в структурной перестройке целых хромосом (хромосомные мутации, в том числе нехватки, удвоения, транслокации и инверсии). [c.38]

    Если УФ-свет вызывает мутацию гена, ответственного за биосинтез ДНК-полимеразы или других ферментов репарирующей системы, то возникшие мутантные клетки характеризуются высокой частотой спонтанных мутаций, которые не связаны с действием внешних или внутренних мутагенных факторов, а обусловлены ошибками в ходе репликации. В связи с этим в генетике возникло представление о гене, контролирующем частоту естественных мутаций,— гене-мута-торе. [c.311]

    Устойчивость процесса отбора по отношению к систематическим помехам зависит прежде всего от уровня помех, т. е. от вероятности мутаций в единицу времени и вероятности ошибочной репликации. Следует учитывать также различие в характере повреждений, вызываемых помехами. При ошибочной редупликации (или в результате мутаций) могут возникнуть как летальные варианты, т. е. гиперциклы с весьма малой репродуктивной способностью, так и гиперциклы, способные к дальнейшему развитию, но отличающиеся от исходного. Характер повреждений зависит от стадии развития. На первой стадии (до возникновения адаптеров) все мутации и ошибки ведут к равноправным вариантам, летальных вариантов нет. На второй стадии, после образования адаптеров, но до возникновения единого кода летальные мутации существенной роли не играют, поскольку сводятся к уменьшению скорости репродукции. [c.36]

    На наших глазах очередной кризис возник и в молекулярной генетике. Совсем недавно доминировали представления о необычайной точности и стабильности механизмов репликации и процессинга РНК, в результате чего мутации (ошибки репликации) возникают крайне редко, с частотой порядка 10 10 за одно поколение. Немало приводилось убедительных доводов в пользу того, что только такая надежность репликации ДНК и обеспечивает саму возможность прогрессивной эволюции — при учащении мутационного процесса отбор-де не справился бы с задачей поддержицання упорядоченности организации и совершевствовавяя [c.4]

    По происхождению мутации делятся на спонтанные (неконтролируемые) и индуцированные (контролируемые). Первые возникают в результате неконтролируемого влияния каких-то естественных факторов (радиация, температура и т. д.). Направленное использование мутагенов приводит к возникновению индуцированных мутаций. Многими экспериментами четко показано, что мутации возникают независимо от условий среды обитания, т. е. не направленно. Мутации возникают в основном как ошибки репликации ДНК. Выделяют следующие типы мутаций перестройка хромосом, перестройка генома клетки грибов и водорослей (полиплоидия, гаплоидия, гетероплоидия), внутригенные изменения (прямые мутации, реверсии, обратные мутации). [c.102]

    В качестве альтернативного подхода к измерению скоростей мутации А. Portner и соавт. [198] использовали моноклональные антитела и сравнили скорости мутации в отношении к резистентности антител к вирусам гриппа, везикулярного стоматита и Синдбис. Для всех трех вирусов скорости мутации составили около на репликацию, тогда как скорость ошибки репликации ДНК Е. соИ оценивалась как 10 —10 ° [63]. [c.190]

    Спонтанные мутации возникают случайно, т.е. в любой. момент любой ген может претерпеть изменения. Причинами спонтанного мутационного процесса являются многочисленные факторы экзогенной и эндогенной природы, в том числе постоянное воздействие па организм человека мутагенов химической, биологической и физической природы (например, естественный фон облучения, действие вирусов) ошибки репликации ДНК, которые копируются и накапливаются в ряду клеточных поколений нарушение функционирования репаративных систем действие экзогенных метаболитов физи0 ю1ическ0е состояние и возраст организма. Спонтанные мутации могут возникать как в половых, так и в соматических клетках на генном, хромосомном и геномном уровнях. [c.125]

    Разные аллели одного и того же Г. возникают благодаря мутациям-илслецуемьш изменениям в структуре исходного Г. В норме Г. чрезвычайно стабилен и при удвоении хромосом во время репликации ДНК воспроизводится совершенно точно вероятность ошибки не превышает 10″ . Мутации происходят редко и обычно влекут за собой неблагоприятные последствия для организма, т. к. нарушается его способность синтезировать нормальный белок. Однако в целом это явление играет положит, роль накопление редких полезных мутаций создает основу генетич. изменчивости, необходимой для эволюции. [c.517]

    Равновесие между созидательными возможностями выбора среди специфических оснований в ДНК (созидательные мутации) и точностью синтеза белков (поддерживающих жизнь организма) является основой эволюции. Ферменты, которые заряжают тРНК специфической аминокислотой, обладают очень низкой вероятностью ошибки, порядка 1 Ю» для гомологичных аминокислот. При репликации точность даже выше, и величина ошибки редко превышает 1 на 10.  [c.212]

    Приближенная модель репликации ДНКизображена на рис. 2.11. Из приведенной схемы видно, что репликация точно воспроизводит прежнюю (исходную) структуру ДНК. Но если произошла ошибка в процессе копирования (мутация), то она будет с предельной точностью копироваться при последующих репликациях изменившейся ДНК. Показано, что участки ДНК, содержащие скопления нуклеотидов, обладают повышенной склонностью к спонтанным мутациям [22]. [c.94]

    Для нормального функционирования аппарата исправления ошибок, связанных с включением неправильных нуклеотидов, необходимо располагать механизмом, позволяющим отличать новосинтезированную цепь ДНК от родительской матричной цепи. В противном случае с вероятностью 1/2 будет происходить исправление нуклеотида в родительской цепи, приводящее к закреплению потенциально мутагенной ошибки, допущенной ДНК-полимеразой. Вероятно, для установления различий между родительской и дочерней цепями ДНК в Е. соИ используется метилирование аденина в последовательности GAT . Эта палиндром-ная последовательность обычно метилирована в обеих цепях родительской ДНК. При полуконсервативной репликации метилированной ДНК образуется дочерняя ДНК, в которой одна цепь, пришедшая от родительской ДНК, метилирована, а новообразованная цепь в течение некоторого времени после выхода из области репликативной вилки остается неметилированной. Следует заметить, что метилирование новообразованной цепи ДНК осуществляется ферментом, отличным от метилаз, входящих в систему рестрикции—модификации, обсуждавшуюся в гл. 9. Бактерии dam , дефектные по метилированию аденина в результате нарушения синтеза соответствующей метилазы характеризуются повышенной частотой спонтанных мутаций, что подтверждает гипотезу об участии метилазы dam в системе исправления ошибок репликации. [c.123]

    Анализ приведенных выше результатов дает возможность написать для преобладающих таутомерных форм оснований нуклеиновых кислот формулы, изображенные на фиг. 55. Минорные таутомерные формы, возможно, играют существенную роль в возникновении спонтанных мутаций, поскольку спаривание несоответствующих оснований (см. гл. ХУП1) должно привести к ошибке при включении оснований и при последующей репликации цепи. Можно показать, что если скорость включения основания в цепь нуклеиновой кислоты меньше скорости перехода минорного таутомера в доминирующую форму, то скорость спонтанных мутаций, обусловленных данным основанием, приблизительно равна константе равновесия между минорным и доминирующим таутомерами. К сожалению, для азо- [c.308]

    Задание 189. Напишите программу для моделирования самоорганизации ДНК в качестве примера самоорганизуюшихся систем. Используйте для этого следующую простую модель. Пусть имеется 100 молекул ДНК, состоящих из 12 нуклеотидов четырех видов (их обозначим буквами А, Т, С и G). Последовательность нуклеотидов в этих 100 молекулах ДНК случайная. Назовем одну из последовательностей идеальной она имеет некоторые преимущества перед остальными. Из 100 молекул ДНК в результате репликации получается еще 100 молекул. Однако при репликации встречаются ошибки (мутации), например в количестве 1%. Теперь из 200 молекул 100 погибает. При этом имеет значение преимущество, которым обладают молекулы с последовательностью нуклеотидов, похожей на идеальную . (Например, при каждом совпадении нуклеотида и его положения в цепи с идеальной последовательностью вероятность гибели уменьшается в два раза.) Процессы репликации и гибели протекают очень быстро. В конце концов все молекулы ДНК должны получить идеальную последовательность нуклеотидов, хотя вероятность ее образования в результате случайного процесса составляет 1 16777216. Что будет, если мутации будут возникать чаще или реже  [c.330]

    Теперь мы уже вполне подготовлены к тому, чтобы приступить к вопросу, поставленному в гл. VU, а именно к вопросу о молекулярном механизме возникновения тех изменений в последовательности нуклеотидов ДНК, которые приводят к мутациям. Действительно, исследование характера возникновения мутаций Т-четных фагов с использованием методов генетического анализа с высоким разрешением дает большие возможности для проникновения в природу мутационного процесса. Использование фагов имеет еще одно важное преимущество по сравнению с ис-лользованием бактерий. Мутации фаговой ДНК можно изучать как в том случае, когда она находится в состоянии покоя вне клетки в составе инфекционной фаговой частицы, так и когда она находится в реплицирующемся, внутриклеточном, вегетативном состоянии. Уже самые первые исследования Херши и Лурия показали, что частота спонтанных мутаций в покоящейся ДНК очень мала — столь мала, что в течение многих лет считалось (как потом оказалось, ошибочно), что внеклеточные фаговые частицы вообще не мутируют месяцами и даже годами. Таким образом, новые мутации появляются в основном во время вегетативного размножения фага в клетке-хозяине. Рассмотрим следующий пример. Культуру Е. oli заражают препаратом фага Т2/- с титром 10 частица/мл. Фагу дают размножиться в течение нескольких циклов, пока все бактерии в культуре не подвергнутся лизису, а титр фага не достигнет величины 10 частица/мл. Оказывается при этом, что с каждым циклом размножения доля г-мутантов во всей популяции фагов увеличивается (примерно с 10″ в начале до 10 в конце). Следовательно, мутанты фага возникают в результате ошибок копирования при внутриклеточной репликации его генетического материала. Репликация ДНК родительского фага является очень точным процессом. И все же при репликации иногда происходит ошибка, порождающая в одной из вегетативных реплик изменение последовательности нуклеотидов, или мутацию. Мутантная реплика генетического материала включается затем при созревании в инфекционную фаговую частицу, которая в свою очередь заражает новую бактериальную клетку. В этой клетке очень точно копируется уже измененная информация, содержащаяся в мутантной частице поэтому все потомство такой частицы оказывается тоже мутантным. Поскольку репликация ДНК вегетативного фага происходит в соответствии с постулированным Уотсоном и Криком полуконсервативным механизмом, размножение фагового генома можно рассматривать как процесс бинарного деления и с точки зрения статистического анализа совершенно аналогичным процессу размножения генома бактерий. Следовательно, уравнение, связывающее долю мутантных особей п среди общего числа N потомков одного исходного родителя, возникших после g генераций, с частотой мутаций а [c.315]

    Если элементарное мутационное событие представляет собой [включение неправильного нуклеотида в определенный участок синтезируе-мой полинуклеотидной реплики и если ДНК вегетативного фага реплицируется в соответствии с полуконсервативным механизмом Уотсона и Крика, то мы можем предсказать такую особенность вновь рождаюш егося мутантного генома, которую без знания молекулярной основы процесса мутирования вообще невозможно было бы предвидеть. Предположим, что во время синтеза цепи-реплики происходит одна из редких ошибок копирования, например остаток тимина в родительской цепи незаконно спаривается с гуанином, а не с аденином. В результате этого мутагенного акта репликации возникает двойная спираль с исходной ин-формацией в старой (родительской) цепи и мутантной информацией в цепи, синтезированной заново (фиг. 160). При следующем цикле репликации комплементарные нити этой мутантной молекулы вновь разъединяются и каждая из них, функционируя как матрица, синтезирует новую комплементарную цепь. В результате появляется одна двойная спираль ДНК, несущая мутантную информацию в обеих цепях, и одна немутантная двойная спираль. Исходная мутантная молекула ДНК представляет собой, следовательно, гетеродуплексную гетерозиготу, которая несет в одном участке два аллеля — мутантный и немутантный, по которым при следующем цикле репликации происходит расщепление. Можно ожидать, что во время внутриклеточного размножения фага некоторые молекулы ДНК фага с мутацией, возникшей в результате ошибки копирования при последней репликации, будут извлечены из вегетативного фонда фага и войдут в состав зрелых инфекционных частиц. Эти частицы и будут мутационными гетерозиготами. [c.325]

    Во-первых, исходным повреждением, отвечающим за потенциальный мутагенный эффект, должны быть тиминовые димеры. Во-вторых, процессом, превращающим потенциальные изменения в окончательные мутации, не может быть репарация за счет иссечения и заполнения (она могла бы приводить к мутации, если бы, например, точность репарационной репликации, изображенной на фиг. 187, была невелика и допускала ошибки копирования). Можно заключить, следовательно, что мутация вызывается нерепарированными тиминовыми димерами в тех клетках, которые выжили, несмотря на наличие такого неисправленного п овреж- [c.382]

    Другой путь возникновения транзиций-это случаи ошибочного спаривания, приводящие к возникновению неканонических пар и, следовательно, к дефектам в уотсон-криковской спирали. В нормальном цикле репликации такая ошибка может случайно произойти вследствие включения неправильного основания. Спонтанная частота ошибок определяется прежде всего точностью фермента ДНК-полимеразы, отвечающей за репликацию (см. гл. 32). Существует также более ограниченный репара-тивный синтез ДНК, который активируется в результате генетической рекомбинации или повреждения ДНК (см. гл. 34). Различные системы репарации характеризуются разной частотой ошибок. Например, одна из репара-тивных систем Е. соИ особенно часто делает ошибки, и, следовательно, ее активация может стимулировать образование мутаций. Мы не располагаем достаточной информацией о частоте возникновения мутаций такого рода. [c.38]

    Что представляет собой механизм появления ошибок Можно предположить, что определенный компонент пути репарации обусловливает продолжение репликации за сайтом повреждения. Когда ДНК-полимераза минует тиминовый димер, она включает неправильные основания и это приводит к появлению мутации. Существуют доказательства того, что для индукции ошибок необходимо присутствие ДНК-полимеразы III, обычной репликазы. Следовательно, рассматриваемая функция действует согласованно с нормальным реплика-ционным аппаратом. Мутации в гене, получившем название итиС, устраняют УФ-индуцируемый мутагенез, но не нарушают какие-либо известные ферментативные функции. Вероятно, продукт этого гена, итиС, служит компонентом системы, продуцирующей ошибки. [c.440]

    Модель Уотсона-Крика позволяет представить себе, как может удваиваться нативная молекула ДНК, образуя две одинаковые дочерние молекулы. Поскольку две цепи ДНК комплементарны, каждая из них при расплетании двойной спирали может служить матрицей для синтеза новой комплементарной цепи. Последовательность оснований во вновь синтезируемой цепи будет определяться спецификой водородных связей между основаниями цепи-щаблона и вновь образуемой цепи (рис. 4.13). Таким образом, генетическая информация, содержавшаяся в последовательности пар оснований родительской молекулы, будет полностью воспроизведена в двух дочерних молекулах. Более того, если в процессе удвоения ДНК произошла ошибка и какой-то нуклеотид во вновь образуемой цепи выпал или оказался некомплементарным исходному, то это может изменить информационное содержание молекулы, причем можно ожидать, что эта ошибка будет передана дочерним молекулам ДНК в следующих поколениях. Такая замена пары нуклеотидов может обладать свойствами генетических мутаций. Таким образом, модель структуры ДНК Уотсона и Крика объясняет как способность генов к самоудвоению (репликации), так и их информационные свойства. [c.107]

    Несмотря на корректорские функции, присущие ДНК-полимеразам Е. соИ, некоторые нуклеотиды оказываются все же ошибочно включенными в новообразованную цепь ДНК. Их присутствие делает возможным возникновение спонтанных мутаций, в том случае если ошибки не будут исправлены до начала следующего цикла репликации. Свидетельства в пользу существования пострепликационных систем исправления ошибок, или репарации, были получены при изучении таких явлений, как [c.122]

    Спонтанные трацзиции могут происходить при репликации ДНК вследствие таутомеризации, т. е. изменения положения протона, меняющего химические свойства молекулы. Таутомеризация в нуклеотидных основаниях меняет их способность образовывать водородные связи, так что аденин приобретает свойства гуанина, гуанин-аденина, цитозин-тимина, а тимин-цитозина (рис. 20.2). Мутагенная активность 5-бром-урацила, аналога тимина, в котором метиловая группа замещена атомом брома, обусловлена таутомеризацией, связанной с большим, нежели у метиловой группы, сродством к электрону атома брома по сравнению с метиловой группой (рис. 20.3). Индуцируемые 5-бромура-цилом мутации могут обусловливаться либо ошибками при включении, [c.9]

---